环磷酰胺治疗肾脏疾病的机理、副作用及应用

1963年开始用于肾病综合征的治疗。环磷酰胺（CTX）主要是通过杀伤免疫细胞，阻止其繁殖而抑制免疫反应。繁殖旺盛细胞对本药特别敏感，能较快杀灭抗原敏感性小淋巴细胞，主要杀灭B细胞，还能抑制T细胞。本药可提高激素疗效，减少皮质激素用量，降低皮质激素的副作用，主要用于经常复发的肾病综合症和急速依赖型者。有确切证据表明，本药对上述两者有效。肾病综合征反复发作，每需长期反复使用大量激素，易招致激素副作用，故宜加用本药。但本药副作用严重，对激素敏感之病例，偶尔复发者，则不一定要加用本药。加用本药，有时可得到缓解。本药与激素同用，可增加此两种药的疗效。还有一个好处是，本药令白细胞减少的副作用，可被激素令白细胞增加的作用抵消。主要适用于皮质激素治疗微小病变肾病复发者；及皮质激素依赖性肾病综合症长期应用皮质激素患者。山东中医药大学附属医院肾内科郭兆安

CTX的合理剂量是：每日2~3mg/kg，小儿用量较成人稍大，可分两次口服，亦可将2日的剂量加入注射用生理盐水20ml内，隔日静脉注射一次，累计总剂量为150mg/kg，总量6~8g。超过此量并不能提高疗效，但明显增加副作用。常与每日或隔日激素疗法同时使用。在用药期间（特别是用药后1~2周），应定期检查血白细胞。如血白细胞≤3×10⁹/L，应减少本药的剂量或暂停使用。当每日剂量＞5mg/kg，近期副作用会较明显。本药不宜下午6时后使用，以免其代谢产物留在膀胱内时间过长，而引起出血性膀胱炎。CTX有促使抗利尿激素分泌的作用，使肾脏不能产生稀释尿，故使用本药时，应注意尿比重和血清钠浓度。

CTX有时可产生严重的副作用。早期的副作用有：①严重的骨髓抑制，血白细胞减少多在用药过程中的10~14天出现，但停药2周后常可恢复；②发生感染；③肝脏损害，转氨酶增高甚至出现黄疸。故用药期间，至少每周查血象两次，每两周查血转氨酶一次。④恶心、呕吐等消化系统症状，在大剂量静脉注射时较常见，一般在注射后6小时出现，持续约4小时。⑤约1/2患者出现暂时性脱发，还可引起出血性膀胱炎，停药后均可自行恢复。

远期副作用：①CTX对性腺的抑制已为大家所重视，有的患者用药后，出现持久性精子缺乏。有人认为副作用与本药的疗程长短呈正相关，＜100天者，很少发生精子缺乏症，100天者，发生率可达57%，故认为，剂量应少于每日3mg/kg，疗程＜90天，累计剂量应＜250mg/kg。如此用法，即使发生精子缺乏，也可恢复。对女子性腺功能的影响较轻。②发生恶性肿瘤，，较常见的是膀胱癌、生殖系统癌、急性白血病。其发生率与本药累计总剂量呈正相关。Feehally报告，本药能使循环性辅助性T细胞减少，在停药后仍可持续达6个月，这可能是用本药后较易发生癌肿的原因。综上所述，本药虽副作用较大，但如能遵守上述使用方法，一般不会产生严重的不良后果，特别是在有明确适应症时，应当机立断地使用制。

自1979年美国国立卫生研究院（NIH）推出此疗法后，在国内外引起了普遍的重视。现有的一些临床资料主要来自对狼疮性肾炎的治疗，对于原发性肾小球肾炎及小管间质性疾病的应用尚处于摸索阶段。由于CTX的免疫药理作用环节与MP不同，对于免疫炎症介质的作用可能也不尽相同，因此，大剂量CTX静脉注射疗法的作用特点及效应与MP冲击疗法有很大差异。如大剂量CTX静脉注射疗法对狼疮性肾炎的疗效主要是改善其远期预后，而不是顿挫狼疮危象。简单地将大剂量CTX静脉注射疗法与MP冲击疗法等量齐观地称为“冲击疗法“，甚至认为该疗法与MP冲击疗法作用相仿，在认识上显然不够全面，因此造成了一部分滥用现象。

在狼疮性肾炎治疗中CTX常用剂量0.75g/平方米体表面积/次，每月1次，连续用6~8次，以后可以每3月1次，持续1年至2年不等。此一方案对我国患者是否完全适用或优于长期口服CTX维持量方法，尚需进一步探讨。大剂量CTX静脉注射疗法经济实用，副作用少，能减少激素用量，改善狼疮性肾炎的长期预后，在临床上不失为一种有用的疗法。与MP冲击疗法一样，该疗法也只是狼疮性肾炎综合治疗中的一个环节，CTX作为一种细胞毒类药物如剂量过大，疗程太长同样能带来多种副作用。不过目前尚未见由该疗法引起出血性膀胱炎及致癌的报道。