狼疮性肾炎

系统性红斑狼疮是（SLE）是一种常见的累及多脏器的风湿性疾病，也是典型的自身免疫性疾病。主要累及年轻女性，高发年龄在3０岁左右。不同种族发生率有所不同，家族倾向明显。多脏器累及包括皮肤、关节、浆膜腔（胸膜、心包等）、心脏及瓣膜、肺、胃肠道、血液及造血器官、肝、肾及中枢神经等。也可同时伴有或继发其他免疫性疾病，如类风湿关节炎、干燥综合征等。本病确切的发病原因仍不甚明确。现在较明确的机制为免疫系统功能的紊乱，表现为T、B淋巴细胞功能亢进，大量自身抗体的产生，免疫复合物的形成，从而导致疾病的发生。SLE患者一度曾被视为“不治之症”。但随着对SLE发病机制了解的不断深入，对SLE可以做到早期诊断和早期治疗，加上治疗手段的提高和新药物涌现，患者的预后已大大改善。已把该病从“不治之症”转为可治，患者可以如正常人一样学习、工作和生活。山东中医药大学附属医院肾内科郭兆安

我们已经知道系统性红斑狼疮有一系列内脏器官受累现象。以肾脏损害为主要临床表现者又称狼疮性肾炎（Lupus Nephritis，LN），是我国最常见的继发性肾脏病。表现为蛋白尿、血尿、管型尿，乃至肾功能衰竭。50%～70%的SLE病程中会出现临床肾脏受累，肾活检显示几乎所有SLE均有病理学改变。LN对SLE预后影响甚大，肾功能衰竭是SLE的主要死亡原因之一。

系统性红斑狼疮发病的主要免疫学机制是免疫功能紊乱。目前多数学者认为，一些外来抗原和内源性抗原作用于免疫功能异常的患者，使B淋巴细胞高度活跃增殖，产生大量自身抗体，并与相应抗原结合形成免疫复合物沉积于肾小球，从而损害肾脏发生狼疮性肾炎。另外作为内源性抗原的DNA与肾小球基底膜结合，并与循环中抗DNA抗体原位形成免疫复合物，亦可损害肾脏。一些补体成分的缺陷以及红细胞和吞噬细胞上某些受体密度减低，对免疫复合物的清除能力下降，可加重免疫复合物在组织中的沉积，从而加重组织的损害。狼疮性肾炎的高发生率与肾脏血流丰富，及肾组织本身的特殊结构易于使抗原、抗体、免疫复合物沉积有关。

若根据临床表现，肾脏受累在红斑狼疮中约占1/4～2/3。肾脏受累表现与肾外器官受累可不平行，有些病人肾外表现如发热、皮疹等明显而肾脏受累轻；有些病人有明显的肾病综合征或肾功能损害却无明显的多系统受累。肾脏病理检查发现：９０％患者在光镜下可出现异常；采用免疫荧光或电镜等复杂技术，几乎所有ＳＬＥ患者均有不同程度的肾脏累及。肾脏损害的严重程度与ＳＬＥ的预后密切相关。狼疮性肾炎在我国的发生率较高，在女性继发性肾小球疾病中占较重要地位。

 狼疮性肾炎的世界卫生组织（WHO）病理分型为：Ⅰ型正常，Ⅱ型系膜增殖性，Ⅲ型局灶节段增殖性，Ⅳ型弥漫增殖性，Ⅴ型膜性，Ⅵ型肾小球硬化性。病理分型对于估计预后和指导治疗有积极的意义，通常I 型和 II 型的预后较好，IV 型和VI 型预后较差。但LN的病理类型是可以转换的，I 型和 II 型者有可能转变为较差的类型，IV 型和V 型者经过免疫抑制剂的治疗，也可以有良好的预后。

狼疮性肾炎组织病理学损害有进展性病变称之为活动性病变，也有以往活动性损害所留下的斑痕，即慢性病变。二者与狼疮性肾炎的治疗及预后有关。我们通过肾活检可判断病变的活动性与慢性病变程度。活动性病变 ：①肾小球细胞增殖性改变；②炎细胞浸润；③核碎裂/纤维素样坏死；④细胞性新月体；⑤透明性栓塞；⑥肾小管间质的炎症等均提示LN活动。

慢性病变有：①肾小球硬化；②纤维性新月体；③间质纤维化；④肾小管萎缩。活动性指标高者，肾损害进展较快，但积极治疗可以逆转；慢性指标提示肾脏不可逆的损害程度，药物治疗只能减缓而不能逆转慢性指数的继续升高。活动性指数每项按0、1、2、3（无、轻、中、重）计分，核碎裂/纤维素样及坏死细胞性新月体计分再乘以2，活动性≥12是进展为肾功能衰竭的危险因素。慢性指数≥4多数患者可进入终末期尿毒症。

肾脏是SLE最常侵犯的脏器，肾损害几乎包括肾小球、肾小管间质和肾血管性疾病的一系列症状，起病可隐袭也可急骤，病程一般较长，有或无自觉症状，亦可以肾损害为唯一的临床表现。狼疮性肾炎肾脏损害的表现并无特征性，最突出的表现是蛋白尿伴有血尿。据其临床表现，可分为以下几型：
　　(1)无症状蛋白尿或(及 )血尿型：此型较常见，无水肿、高血压，主要为轻度至中度蛋白尿(＜2.5g/d)或(及)血尿。
　　(2)急性肾炎综合征型：较少见，临床上酷似链球菌感染后急性肾炎，急性起病，有血尿、蛋白尿、管型尿，可有浮肿、高血压，偶可发生急性肾衰。
　　(3)急进性肾炎综合征型：较少见，临床上酷似急进性肾小球肾炎，起病急骤，发展迅速，出现少尿甚至无尿，有血尿、蛋白尿、管型尿，可有浮肿，常无高血压或有轻度高血压，迅速发生和发展的贫血和低蛋白血症，肾功能迅速恶化，在几周和几个月内发生尿毒症。
　　(4)肾病综合征型：本型常见，约60%病人肾损害表现为此型。临床表现为大量蛋白尿(3.5g/d)及低蛋白血症，可有严重水肿，但不一定有高胆固醇血症，几乎都伴有镜下血尿。如不及时治疗，多数可于2～3年内发展至尿毒症。本型易与原发性肾病综合征相混淆，值得注意。
　　(5)慢性肾炎综合征型：表现为持续性蛋白尿、血尿、管型尿和不同程度的水肿、高血压、贫血及肾功能不全。病程漫长，迁延不愈，预后差。
　　(6)肾小管综合征型：少见，表现为肾小管酸中毒，夜尿增多，水肿，高血压，尿中β₂-微球蛋白增多，半数病人肾功能减退。
　　(7)临床“寂静”型：临床症状及体征均无肾受累表现，尿常规化验阴性，但病理检查(尤以电镜及免疫荧光检查)阳性。

 LN仅是多系统损害中的一部分，可侵犯全身其它部位，以皮肤黏膜、关节肌肉、心脏、肺部、神经和血液系统损害最常见。

（1）一般症状：大部分病人表现全身乏力，体重下降，90%的病人有发热，热型不定，40%可超过39℃。
　　（2）皮肤粘膜：50%病人可出现面部蝶形红斑，病变局限于两面颊和鼻梁处，呈轻度的水肿性红斑，可有毛细血管扩张和鳞屑，重度渗出性炎症时可有水泡和痂皮，红斑消退后一般不留疤痕和色素沉着。脱发见于50%的病人，是红斑狼疮活动的敏感指标之一。网状青斑常见，是血管炎的典型特征。多有神经系统症状。此外，还可见荨麻疹、盘状红斑、甲周红斑、紫癜、裂片状出血、口腔及鼻粘膜溃疡等。
　　（3）关节肌肉：90%的病人有关节疼痛，常见于四肢小关节，约有10%的病人可有轻度关节畸形，但一般无骨侵蚀征象。长期、大量、不规则使用激素，可导致一些病人发生无菌性股骨头坏死。1/3的病人有肌痛，有的甚至出现明显的肌无力症状或肌肉萎缩。
　　（4）心血管：活动性红斑狼疮病人发生心包炎者可达2/3的病例，一般为短暂、轻度的临床表现。10%的病人可有心肌炎的表现。二尖瓣和主动脉瓣亦可累及，一般于心尖区和心底部闻及收缩期杂音，后者也可能与贫血、心动过速或发热有关，舒张期杂音罕见。此外，还可出现雷诺氏现象（约25%），肺动脉高压和复发性血栓性静脉炎，后者可以是红斑狼疮的首发症状。
　　（5）肺和胸膜：40%～46%的病人可发生胸膜炎，它是红斑狼疮即将累及肾脏的可信指标。急性狼疮性肺炎并不多见，表现为呼吸困难，可无胸痛和咳嗽，严重者可发生大量咯血，一些病人表现为反复发作的肺不张，少数可发展为弥漫性肺间质纤维化。
　　（6）血液系统：50%～75%的病人呈正色素正细胞性贫血；60%的病人白细胞＜4.5×10⁹/L；血小板一般为轻度降低，少数＜30×10⁹/L（约50%）。
　　（7）胃肠道：部分病人有恶心、呕吐，腹痛常见（约50%），可能与腹膜炎及腹腔脏器有关。肝、脾肿大分别见于30%和20%的病人。
　　（8）神经系统 ：症状和体征的发生率约为50%～60%，临床表现复杂多样，常表现为精神异常，如抑郁、精神错乱等。亦可发生癫痫、偏头痛、偏瘫、舞蹈病、外周神经病及视网膜病变等。
　　（9）其他：月经不规则，经前症状加重，特别是偏头痛。部分病人可发生无痛性淋巴结肿大，腮腺肿大，结膜炎等。

检查

 ⑴尿液检查：尿液成分变化是狼疮性肾炎重要的实验室证据，其变化多样，包括单纯蛋白尿到重度蛋白尿伴明显肾炎样尿改变，如血尿、白细胞和红细胞管型等。

⑵一般血液学检查：血白细胞降低(＜4×10⁹/L)，贫血(血红蛋白降至60～80g/L)，血小板＜100×109/L，90%以上的病人血沉增快。蛋白电泳γ球蛋白常增高，可出现冷球蛋白血症。肾功能正常或下降。

免疫学检查

⑴自身抗体：系统性红斑狼疮血清中可出现多种自身抗体，是确定诊断的重要指标。各种自身抗体的临床意义不同，抗核抗体（ANA）阳性率较高，而且治疗后可持续呈阳性，但特异性差，可见于多种自身免疫性疾病如类风湿性关节炎，干燥综合征，或呈假阳性。另外5%SLE患者ANA始终阴性。未经治疗者抗ds-DNA抗体阳性率可达40%~90%，但治疗后抗ds-DNA抗体可降低或转阴。抗-Sm抗体阳性率更低仅15%~50%。血清抗核小体抗体(anti?mucleosome)LN患者血清ANuA含量明显高于SLE无肾炎患者。SLE患者还存在其它种类的自身抗体如抗心磷脂抗体（APA）、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）等。与某些临床征候群和病理改变相关。约1/3~1/2SLE、LN可检出APA，且与血栓形成有关。25%LN患者血清ANCA阳性，临床表现重，肾活检肾小球坏死性新月体和间质血管炎发病率高，代表一种特殊类型LN。

⑵补体：起病初3/4以上未经治疗的SLE患者存在低补体血症，伴有者低补体血症的发生率更高。C₃、C₄、C₁q、CH₅₀，尤其C₃在红斑狼疮活动期常降低，敏感性约70%，特异性较高，但应除外急性肾炎、膜增生性肾小球肾炎等。

⑶免疫复合物：绝大多数患者特别是伴有自身损害者血清中存在免疫复合物，血清免疫复合物的水平与活动度相关，但其诊断意义小。

下列几点常提示病变持续活动：①明显血尿；②急进性肾功能减退；③抗ds-DNA抗体滴度进行性升高或C₃进行性降低；④肾活检示肾脏活动性病理改变；⑤有坏死性血管炎表现。

肾脏损害程度与其他系统损害程度不一定完全平行。但其活动性和病变程度对治疗方案的选择及预后的判断有重要意义。

临床中面临两大问题：第一，典型的LN结合临床征象和血清中自身抗体容易作出诊断，而不典型的LN特别是那些抗核抗体或ds-DNA抗体阴性的病例极易漏诊或误诊。如果严格按照美国风湿病协会的诊断标准去诊断系统性红斑狼疮（SLE），大量本属于SLE的疾病可能因不能满足诊断标准而被排除SLE在之外，事实上这些病例应该与那些典型SLE等同看待和治疗。其次，LN病情往往较重，而恰当的治疗能极大地改善其预后。与此同时，由于需要长期接受免疫抑制治疗副作用就显得尤为突出。因而治疗方案的制定和实施必须很周密。

诊断

狼疮性肾炎是系统性红斑狼疮的常见合并症，一般认为当已确诊为SLE，又存在肾脏累及表现的即可诊为狼疮性肾炎。SLE的诊断依据美国风湿病学会（ARA）及我国１９８２年所制定的"系统性红斑狼疮诊断标准"规定，肾脏累及包括具备持续性的蛋白尿、镜下血尿、管型尿（特别是镜下万花筒样尿液改变）以及肾功能的改变等。临床表现，实验室检查，特别是血清免疫学检查对诊断有重要意义。病理检查，特别是肾脏病理在一定情况下，对诊断有重要参考价值。

治疗

肾上腺皮质激素单独或与免疫抑制药物合用是治疗狼疮性肾炎的有效办法。往往按肾脏组织病理学类型予以不同强度的治疗。常用的免疫抑制治疗方法及药物有：  
　　（1）激素：一般用强的松，首始治疗阶段，成人为1mg/kg，每日晨顿服，直至8周后开始减量，每周减5mg，至小剂量时（隔日晨1mg/kg）改为隔日晨顿服，按具体情况持续治疗一段时间，疗效较理想后继续减量，直至维持量（隔日晨0.4mg/kg）。有人认为，狼疮性肾炎病人应终生服用激素，一般用量为强的松隔日晨服10～20mg。值得注意的是，激素的首始剂量一定要足，剂量不足（＜30mg/d＝ 则常无效，肾小球病损会继续进展，变为纤维化而导致不可逆性肾衰。
　　病情特别严重或暴发型者，高热达40℃，出现广泛皮疹和紫癜、大量蛋白尿时，亦可用超大剂量激素冲击疗法。若无条件使用甲基强的松龙，采用地塞米松150mg/d代替，效果亦良好。
　　（2）环磷酰胺：环磷酰胺冲击疗法较持续用药疗效更好且副作用更少。国外多采用环磷酰胺每次0.75～1.0g/m2体表面积，静脉滴注，每1～3个月冲击1次，治疗两年。国内常用改进的环磷酰胺冲击疗法。常用剂量为环磷酰胺8~12mg/kg•d加入0.9%NS100ml中连续两天静脉滴注，每两周重复一次，连续应用8周后，改为两月重复1次，累积达CTX150mg/kg为1疗程。

   （3）霉酚酸酯：霉酚酸脂能有效的控制难治性或初治LN-IV活动，近期副作用小。常用诱导剂量为1.0~1.5/d，分3次口服，共6个月；维持量0.75~1.0g/d，分2次口服，维持1~1.5年。同时配合激素治疗。

   （4）环孢霉素A：对某些患者特别是Ⅴ型LN能取得好的疗效。常用剂量为5mg/kg•d。

以往认为妊娠易导致狼疮性肾炎复发和恶化，故多主张避免妊娠。但近年大量的临床观察发现，如系统性红斑狼疮没有活动，肾功能及血压均正常，则妊娠对母亲和胎儿均无影响，妊娠并不增加狼疮性肾炎的重新活动率，对长程预后影响不大。但有几点值得注意：①患者若有肾功能降低，血压增高，则应避免妊娠。②应在狼疮性肾炎缓解1年后怀孕，并尽力保持狼疮性肾炎在孕期不活动。有人主张，一旦明确怀孕，即应给强的松每天10mg，直至产后8周，认为这样可减少复发或使复发时症状减轻并易于控制；一旦有疾病活动，应用标准激素疗程，并视具体情况加用环磷酰胺。③要监测胎儿生长发育，出现胎儿宫内窘迫时，应考虑终止妊娠；母体一旦出现高血压，应予积极治疗。④狼疮性肾炎患者子痫发生率高，约30%，先兆子痫亦可能是狼疮性肾炎复发的表现，区别主要依赖有无肾外活动的其他临床表现及有无血清补体.