妊娠与肾脏病

  主要讨论两个问题，即妊娠妇女发生的肾脏病（急性肾脏病）和肾脏病患者的妊娠问题。

一、孕妇发生的肾脏病

      妊娠产生肾损害、肾合并症涉及多个领域。妊娠可引起尿路扩张，增大死腔，容易引起尿路感染。特别由于在妊娠中容易发生膀胱、输尿管返流现象，成为尿路感染、肾功能下降和高血压的诱因。此外，潜在的原发性或继发性肾脏疾病、高血压，由于妊娠而使病情变化，出现临床症状。分娩过程中大量出血引起休克，导致ARF。山东中医药大学附属医院肾内科郭兆安

     （一）急性肾盂肾炎

      妊娠中尿路感染屡屡发生，无症状菌尿的发生率可达 5% ～10%；急性肾盂肾炎的发生率为1%～2%。  
     妊娠时，由于胎盘分泌大量的黄体酮，抑制输尿管的蠕动；增大的子宫压迫输尿管，使尿滞流。这些生理、解剖学的变化，易发生上行性尿路感染。特别右侧输尿管显著扩张，急性肾盂肾炎发生在右侧的占75% ～80%。妊娠并发的急性肾盂肾炎对母体和胎儿均产生重大影响。约20%产生菌血症，特别是内毒素血症可引起 ARDS，造成肝、肾功能损害；对胎儿可发生早产、发育不全甚至死胎。为此，妊娠合并急性肾盂肾炎应住院治疗，以防严重并发症的出现。

      1.病因 病原菌同非妊娠时相同，90%为革兰阴性杆菌，且多为大肠杆菌；再发的病例可为克雷白杆菌属和变形杆菌属；免疫力低下时为假单胞菌属和沙雷菌属；慢性尿道闭塞和尿道器具的插入时易由厌氧菌感染。

      2.临床表现 与非妊娠时相同，畏寒、发热、腰痛、血尿、尿频、尿急、排尿困难等。Gilstrap等观察了656例妊娠并发急性肾盂肾炎病人，临床表现如下：82%有腰痛和畏寒；40%出现下尿路症状（尿频、排尿困难）；24%食欲不振、恶心、呕吐，部分病例伴脱水征象；97%有肾区压痛，其中54%仅发生在右肾区；95% 尿沉渣查获细菌或白细胞（脓尿）；90% 尿细菌培养阳性；20% Scr>88.4μmol/L；21%Ccr<70ml/min。

      3.诊断 急性肾盂肾炎的诊断根据其临床表现、尿沉渣镜检和中段尿培养并不困难。尿培养1ml中出现>105菌落（杆菌）和>102菌落（球菌）即为阳性，可确诊本病。

      4.治疗 无症状菌尿采用10日抗菌疗法，肾盂肾炎以20日为一疗程。反复发作者可采用维持量直至分娩后。抗菌药物的选用应以对胎儿生长发育无毒性为优选。

      （二）急性肾小球肾炎

      孕妇发生急性肾小球肾炎者极为罕见，估计4万孕妇中有1例发生。如果发生在妊娠20～24周之后，与先兆子痫难以鉴别，只有凭肾活检确诊，血清补体测定有助诊断。妊娠可使肾功能恶化，但产后多能恢复。急性肾炎时易发生流产、早产或死胎。孕妇的预后主要看肾炎的严重程度。最重要还是血压，舒张压>14.7kPa（110mmHg）者预后差，<13.3kPa（100mmHg）者多能顺利分娩。以往患过急性肾炎，缓解1～2年，无活动性病变时可以妊娠。

      （三）妊娠诱发肾病综合征

      妊娠本身所致的肾病综合征，主要有两种类型。此外，妊娠前原有肾小球疾病在妊娠期也可出现肾病综合征，这里主要介绍妊娠引起的肾病综合征。

      1.先兆子痫诱发肾病综合征 这是妊娠晚期最多见的肾病综合征。在妊娠24周后出现大量蛋白尿、低白蛋白血症、高脂血症、高度水肿及高血压，它是由于 PIH 引起的大量蛋白尿的后果。First等报道11例妊娠后期出现的肾病综合征，经肾活检证明具有先兆子痫的特征，而无原发性肾小球疾病的病理变化。高血压、高尿酸血症及肾病综合征发生在妊娠第23～39周。尿蛋白为5.7～23g/d，血清白蛋白在18～35g/L（1.8～3.5g/dl），尿素氮为2.5～5.4mmol/L（7～15mg/dl），肌酐70.7～123.8μmol/L（0.8～1.4mg/dl），尿酸为374.7～606.7μmol/L（6.3～10.2mg/dl）。出生婴儿8个存活（包括一双胞胎），4个死婴。产后症状都消失。其他作者报告相似，都认为这种肾病综合征胎儿死亡率较高，而母体的预后与一般的 PIH 相似。

      2.周期性妊娠肾病综合征 周期性妊娠肾病综合征（cyclic nephrotic syndrome of pregnancy）较为少见，对母体及胎儿影响较小，此病高血压及肾功能均正常，故预后较先兆子痫诱发肾病综合征为好。产后自行缓解，下次妊娠又可发生。一般认为主要是妊娠期大量蛋白尿、血清白蛋白常降至5～10g/L所致。

      （四）急性肾功能衰竭（ARF）

      Stratta等报道了妊娠伴ARF，30年前为1/3000，近年为1/15000，在整个妊娠期至产后1个月均可发生。尽管人工流产合法化、强有力抗生素使用、现代围产期医疗对母体的积极管理以及血液净化的运用等，但引起母体死亡和肾功能完全丧失的重症 ARF依然存在。

      1.原因

      （1）分娩出血 前置胎盘、产道损伤（子宫破裂、颈管裂伤）等产科出血，如出血量在短时间内超过1000ml，则引起缺血性ARF。

      （2）胎盘早期剥离 为产科领域ARF的最常见原因。出血性休克和胎盘组织的促凝物质进入母体引起DIC，造成急性肾缺血、ATN和肾皮质坏死等严重后果，引起ARF。

      （3）妊娠诱发高血压（PIH） 继发ARF的机率不高，ARF与以下的病理生理相关：①PIH 时，血液出现浓缩倾向，有效血容量明显减少，即使出血量不太大也会造成肾缺血；②重症 PIH 病例，血液凝固系统异常，血小板减少，分娩时易出血和形成血肿；③血管内皮损伤易引起血管内溶血；④可能有潜在的肾脏疾病。

      （4）子痫 全身肌肉强烈抽搐和血管挛缩。

      （5）HELP综合征 妊娠时发生溶血、肝酶升高、血小板减少综合征。本症 7.4% 并发肾功能不全。

      （6）急性脂肪肝 肝细胞中有脂肪滴沉积为特征，60%发生肝肾综合征。过去死亡率很高，近年死亡率明显下降，预后良好。

      （7）感染性流产及死胎吸收综合征 通常为大肠杆菌属等革兰阴性杆菌感染。当发生菌血症，特别是内毒素血症时，出现低血压乃至休克、DIC等易引发 ARF。梭状芽孢杆菌属感染时，易发生严重溶血而发生ARF。胎儿死亡后，长时间滞留于子宫内，造成混合感染以及胎盘变性伴DIC。

      （8）妊娠子宫压迫输尿管 增大的子宫使尿路闭塞伴肾后性 ARF。多发生于初产妇、多胎、羊水过多、母体孤立肾等。

      （9）其他：羊水栓塞症、高度脱水，原发性和继发性肾小球肾炎、慢性肾功能不全的恶化，并发细菌性心内膜炎、异型输血等均可引起ARF。

      2.分类

      根据ARF的病变性质分为：

      （1）肾前性ARF 各种原因引起的出血，使有效血容量不足，造成肾血流量减少所致。若不及时纠正血容量，可发展为缺血性ATN。

      （2）ATN 前述的急性肾缺血、DIC、肾毒性药物的使用等可引起ATN。

      （3）肾皮质坏死 最多见于胎盘早期剥离。此外死胎、PIH、DIC均为此并发症的原因。

      根据ARF出现的时间分为：

      （1）妊娠早、中期急性肾功能衰竭 主要由败血性流产所致，常为产气荚膜杆菌（Clostridium welchii）及化脓性链球菌引起。近年来金黄色葡萄球菌所致者也较常见。其病理变化多为急性肾小管坏死，死亡率可达30%，大多数死于败血症。治疗与非孕妇相同，妊娠早期发生者可用腹膜透析。但多数主张血液透析。

      （2）妊娠后期急性肾功能衰竭 除上述的 PIH、胎盘早期剥离及大出血原因之外，与膨大子宫刺激植物神经，引起肾血管强烈收缩也有关。部分病人伴有微血管病性溶血性贫血（microan-giopathic hemolytic anemia）。肾脏病理特点为急性肾皮质坏死或急性肾小管坏死。有人认为，ARF的发病机制与凝血和 Shwartzman现象有关。早期血液透析可减少母体和胎儿的危险性。

      （3）特发性产后急性肾功能衰竭 特发性产后急性肾功能衰竭（idiopathic postpartum ARF）与产后子痫诱发的ARF不同，多发生在正常妊娠分娩后1天～10周。首先描述的是 Scheer及Jones（1967），他们称之为产后恶性肾硬化，Wagener等（1968）称之为产后急性肾功能衰竭。Lawrence及Meadows（1973）认为本病就是成人型溶血性尿毒症综合征。在病理上基本与血栓性微血管病（包括溶血性尿毒症综合征和血栓性血小板减少性紫癜）相似。全部病人有微血管病性溶血性贫血（microangiopathic hemolytic anemia）。后期通常有高血压，肾脏病变与恶性高血压或硬皮病的肾病变无法区别。小动脉内膜增生伴纤维素样坏死，病变以弓形动脉及小叶间动脉为主，肾小球血管亦然，血管内有血栓形成。血管壁有纤维蛋白及 C3沉积。肾小球毛细血管明显缺血，系膜细胞及内皮细胞肿胀，基膜增厚。在ARF之前数日可有恶心、呕吐、腹泻或流感样症状。继之，出现少尿、血尿、蛋白尿、进行性溶血性贫血及血小板减少性紫癜。大多数病人有高血压，部分可有癫痫样抽搐发作或其他神经症状。还有些病人往往同时出现急性脂肪肝、产后心肌病或产后垂体前叶坏死等临床表现，使病情更趋复杂化。

      预后不一，可分为两类，即良性产后急性肾功能衰竭和不可逆性产后急性肾功能衰竭。前者预后良好，一般对症处理即可恢复；后者病变广泛且严重，75%以上死亡或长期透析，少数幸存者都有明显肾功能减退，最后仍死于慢性尿毒症。

二、肾脏病患者的妊娠问题

      妊娠对肾脏病的影响，肾脏病对妊娠的影响，是产科和内科医师以及孕妇共同关心的问题。一般而言，妊娠前和妊娠后肾功能和血压的变化是重要的观察指标。如血清肌酐和尿素氮超过265.2μmol/L（3mg/dl）和10.7mmol/L（30mg/dl），正常妊娠就很少。血压在21.3/13.3kPa以下或原有高血压控制良好，自发性流产率及死胎率和无高血压者相同。但高血压者妊娠后发生先兆子痫、胎盘早期剥离等并发症的机会较多。

      （一）慢性肾小球肾炎

      在妊娠前已有慢性肾小球肾炎，妊娠后病情易恶化。临床上所谓慢性肾小球肾炎包括许多不同病理变化的肾小球疾病。多数学者相信，仅有蛋白尿或尿沉渣异常为惟一表现的肾脏病，能安全地妊娠。Fairley等报道有蛋白尿的孕妇179例做肾活检，确诊为肾小球肾炎者45例（25%）。他们认为即使是微小病变，妊娠也会使之加重。妊娠期多伴有高凝状态，在原有肾小球肾炎基础上易发生新月体病变及肾功能恶化。Katz等（1980）在肾功能代偿的肾小球肾炎89例121次妊娠的观察中，表明妊娠并不影响原有肾小球肾炎的自然过程。

      肾小球肾炎仅有蛋白尿，即使是大量蛋白尿和水肿对妊娠后果影响也不大。肾炎伴有高血压者先兆子痫及死胎发生率显著较无高血压者为高。孕前已有肾炎并发氮血症或高血压者约 75%会发生先兆子痫，死胎率达半数以上。

      先兆子痫、慢性肾小球肾炎及特发性高血压病三者在妊娠期极易混淆，妊娠早期检查对鉴别诊断很有重要意义。一般说来，先兆子痫很少发生在妊娠24周之前，除非是葡萄胎或多胎妊娠。先兆子痫病人血清尿酸增高较明显，有助于鉴别诊断。在妊娠20周之前发现有高血压、蛋白尿及水肿多属慢性肾小球肾炎；而仅有高血压，无明显水肿及蛋白尿多属高血压病。Hayslett（1985）描述，初孕妇先兆子痫、原发性肾脏病和高血压病的百分比各为83%、12%及5%；而在经孕妇则百分比不同，各为38%、26%及24%。在诊断有困难时，考虑做肾活检。

      1.肾小球肾炎对妊娠的影响

      （1）肾功能正常者 妊娠早期仅有无症状蛋白尿，预后较好，可继续妊娠。至中、后期如血压增高，则有50%并发先兆子痫，死胎率可达45%。如果在妊娠早期已有高血压、蛋白尿及水肿，应终止妊娠。肾病综合征而肾功能正常者，多数顺利分娩。

      （2）肾功能不全者 妊娠早期血清肌酐≥177μmol/L（2mg/dl）、尿素氮≥8.9mmol/L（25mg/dl），又有高血压者，约75%可发生先兆子痫，应终止妊娠。如果妊娠已至中晚期，应考虑在34周左右引产，因为此后危险性大大增加。

      2.妊娠对肾小球肾炎的影响 一般说来妊娠对肾小球肾炎不利，易使肾功能进行性减退。如果妊娠前或妊娠早期已存在肾功能减退，后期多数发生尿毒症。

      3.肾小球肾炎患者妊娠和终止妊娠的指征

      （1）允许妊娠 ①急性肾小球肾炎痊愈，1年以上无复发；②隐匿性肾炎或无症状蛋白尿和（或）血尿经两年观察，病情稳定，肾功能正常者；③肌酐清除率≥80ml/min，而无高血压。

      （2）终止妊娠的指征 ①妊娠前或妊娠早期有高血压，用降压药不能恢复正常；②血清肌酐和尿素氮在妊娠前各为 176.8μmol/L（2mg/dl）及 8.9mmol/L（25mg/dl）以上，在妊娠早期各为132.6μmol/L（1.5mg/dl）及7.1mmol/l（20mg/dl）以上者；③肌酐清除率<60ml/min。

      （二）结缔组织疾病

      1.狼疮性肾炎 系统性红斑狼疮（SLE）是生育年龄妇女的常见疾病，本病多数有肾损害（即狼疮性肾炎，lupusnephritis，LN）。妊娠对SLE的影响看法尚不一致，妊娠期暂时改善、无变化或恶化者均有报道。笔者综合手头文献，80例次妊娠的 SLE患者肾功能情况如下：不变者 50例次（62.5%），暂时减退者16例次（20%），持续减退者14例次（17.5%）。一般认为SLE缓解期超过6个月，妊娠后大多预后良好。自从广泛开展肾活检之后，认为Ⅲ型 LN 者妊娠多数可以安全分娩，弥漫性 LN则预后好与坏各半。此外，心功能、肝功能及肾功能测定对是否可以妊娠的判断也有重要意义。有高血压者妊娠后恶化及先兆子痫的发病率可显著增高。

      2.系统性硬皮病 本病较少见，且多发生在40～50岁者，故合并妊娠者就更少。一般认为妊娠会加速进行性硬皮病、并发肺部病变及继发性感染而致死。故系统性硬皮病不宜妊娠。

      3.结节性多动脉炎 结节性多动脉炎引起肾损害的妇女，妊娠的后果是很差的。与 SLE相反，本病发生高血压的很多，且多数为恶性高血压。虽然有少数报道妊娠成功的病例，但多数预后不良。

      （三）其他肾脏病

      1.肾结石 肾结石可引起梗阻性肾病及附加感染，并能诱发绞痛。近年来的研究认为妊娠对肾结石无多大影响。Coe等观察肾结石妇女78例妊娠148次，确定结石的诊断前妊娠了90次，诊断后妊娠了58次，对妊娠并无不利影响。

      2.多囊肾病 女性患多囊肾者并非少见，是否可以妊娠主要看肾功能及血压情况而定，如果肾功能基本正常，又无高血压，能顺利通过妊娠期，但部分病人在妊娠后期可发生高血压。若妊娠前已有肾功能不全或高血压，则妊娠过程险恶。

      3.糖尿病性肾病 糖尿病肾病发生妊娠，易并发肾盂肾炎及先兆子痫。妊娠本身不会加速肾病变的进展。如果本病已有肾功能不全及高血压，则不宜妊娠。

      4.肾移植后的妊娠问题Murray等（1963）首先报道肾移植患者顺利地妊娠和分娩。Makowski及Penn（1976）报道25例35次妊娠，其中妊娠4次和3次各1例，2次者5例，发生流产7次，异位妊娠及死胎各1次。分娩活婴22次，22个新生儿中9例正常，3例有先天性畸形，4例发生呼吸窘迫综合征，2例有肾上腺皮质功能不全。未足月分娩者10次。Rudolph等（1979）复习文献，440次肾移植后妊娠，结果分娩足月婴儿者占52%，且无严重并发症。

      Davison等提出肾移植后妇女，允许妊娠的指征如下：①肾移植后至少2年，健康情况良好；②身材符合产科条件；③无蛋白尿；④无明显高血压；⑤无排异反应证据；⑥无肾盂肾盏扩张；⑦血清肌酐≤177μmol/L（2mg/dl）；⑧药物治疗，泼尼松≤15mg/d，硫唑嘌呤≤3mg/（kg?d）。

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