蒋鹏-

 

一、前言

肾脏在人体是一个重要的排泄器官。水、毒物、废物。

肾脏是机体对药物高积聚、高代谢、高排泄的主要器官之一。因此肾脏对药物的不良反应具有高度易感性

当代药物不良反应（ADR）的特点：发生率更多，受害人更广，淘汰率更高，机制更复杂，损失更严重（第二届中国医院药学发展高层研讨会，国家药品平上评审中心主任医师孙忠实）山东中医药大学附属医院肾内科郭兆安

近几年来ADR病例的统计中，以抗生素药物发生不良反应最多，其他依次是神经系统用药、心血管神系统用药、中草药等。

药物引起的肾脏疾病几乎包括了各种类型的肾脏病变。

药物引起的急性肾功能衰竭因发病急剧，已成为威胁病人生命的重要医院获得性、药源性肾脏疾病之一。

药源性肾脏疾病是可以由多种类型药物引起，临床及病理表现具有多样性的一类特殊肾脏疾病。

二、药物在肾脏的代谢

药物的摄取：带正电荷的药物分子与肾小管上皮细胞刷状缘膜带负电荷的受体分子结合     药物被转运到细胞浆内的溶酶体“储存”经排粒作用转运到细胞外，由尿液排出。

药物的蓄积：取决于肾组织对药物的摄取率与给药时间。

药物的排泄：肾小球滤过，近端肾小管分泌，肾小管重吸收，

三、药源性肾损害可能原因---肾脏本身

肾脏血流丰富，药物在肾脏的浓度高。

药物经肾小球滤过，由肾小管分泌、再吸收，肾小管接触药物的浓度高于其他组织器官。

肾脏内皮细胞表面积大，易于成为抗原抗体复合物沉积场所。

肾脏髓质通过逆流倍增机理，使肾髓质药物浓度显著增高。肾小管酸化功能，使尿PH发生变化，影响药物溶解度，药物沉积在肾组织内。

四、药物致肾损害的作用机制

直接毒性作用：氨基甙类、二性霉素B、镇痛剂、某些抗肿瘤药

免疫反应性：青霉素类、头孢菌素类

尿路梗阻：磺胺类、氨甲喋呤

肾血管收缩：NSAID、二性霉素B、镇痛剂

肾外损伤：如青霉素致过敏性休克?肾衰

五、抗生素与肾损害

临床上各类抗生素引起的ADR十分常见，据1988-1998年国内医学期刊报道，2663例ADR分析，抗生素所致ADR占同期药品不良反应的46.19%。中国药房，2001，12：106，在药源性疾病死亡病例的致病药物中抗感染药物居首位，达38.34%。20世纪60-70年代，ADR中氨基甙类 75%，20世纪80-90年代，β内酰胺类49.67%

六、抗生素

氨基甙类、β内酰胺类、喹诺酮类、抗结核药、万古霉素

病例（1），青年男性，20岁，起病较急，病程2周；初期洗澡后全身风疹样皮疹，应用多种药物后出现大量蛋白尿，少尿，全身浮肿；

查体：BP140/90mmHg，面部、眼睑水肿，双侧下肢、大腿、会阴部、腹部、腰骶部可凹性水肿，腹部移动性浊音阳性，肾区无叩痛。

化验：尿常规：蛋白>300mg/dl，RBC大量 /HP，  WBC 8-10/HP，颗粒管型3-4/HP， Glu 250mg/dl 24小时尿蛋白 4.8g/d。

Alb 1.7g/dl， TC 261mg/dl，  Cr 6.5-9.5mg/dl。

肾穿刺：微小病变伴肾小管上皮细胞变性、坏死、脱落，肾小管基底膜裸膜现象。

追问病史：甲硝唑 1瓶，维生素C，速尿2支、氯化钾、庆大霉素6支等某种抗生素

诊断：ARF-少尿型，ATN-药物相关，NS-MCD

治疗与预后：透析、激素等对症，肾功能恢复正常，蛋白尿消失。

七、氨基甙类抗生素??肾毒性

庆大霉素与血浆蛋白结合率仅10%，90%为游离状态，经肾小球原型滤过，近端小管回吸收10-30%。

携带正电荷，与刷状缘膜的受体结合、胞饮作用进入小管上皮细胞，与亚细胞器膜结合形成髓样小体，在溶酶体内积聚，使溶酶体膜破坏，蛋白分解，细胞变性、坏死。

使细胞内ATP减少，胞内离子紊乱，细胞骨架结构破坏，细胞死亡。

庆大霉素血浆半衰期短，30-120分钟，而肾皮质半衰期100-108小时，高于血浆T1/2 10-200倍。

毒性：新霉素>庆大霉素>妥布霉素>丁胺卡那霉素>  奈替米星

八、临床表现

用药2-5天后发病，疗程超过10天，肾损害发生率越高。

临床表现：多为非少尿性肾衰。

化验：尿NAG酶增多，小分子蛋白增多，尿糖+，氨基酸尿，低渗尿或等渗尿，肌酐尿素氮增高。

预后：恢复慢，肌酐回到原水平，约需3周（中位数）

耳毒性多不可逆。

每日多次比每日一次用药毒性更大。

电镜下“髓样小体”，是特异表现。

九、危险因素

大剂量、长疗程、与襻利尿剂合用，肾毒性加大。高龄，原有肾功能不全，肝功能不全。合用其他肾毒性药物，如头孢类、环孢霉素A，血容量减少，败血症，低钾血症

病例（2），病人男性，57岁，发烧1天，来急诊查T38.5°C，血WBC升高，给予环丙沙星0.2克静点二次后，出现皮疹，皮科收入院。

化验：尿常规：尿蛋白++，RBC，WBC，分类

血常规：WBC、嗜酸细胞增多。

血生化：Cr 2.3mg/dl， BUN 33mg/dl，

肾脏穿刺活检：肾小球、肾间质内嗜酸细胞、中性粒细胞浸润。

诊断：急性药物过敏性间质性肾炎

十、喹诺酮类抗菌素

部分患者服用此类药物后出现轻度肾毒性反应。0.2%-1.3%患者Scr轻度升高。诺氟沙星，引起蛋白尿0.5%，少数病例尿中有结晶析出。药物剂量偏大，或尿呈中性，使药物溶解度降低。

环丙沙星、镁、蛋白质组成尿结晶。环丙沙星可引起血尿、间质性肾炎，重者发生急性肾衰。氟喹诺酮类可导致高尿酸血症，可凹性水肿。

病例（3），女，85岁，因肺部感染入院。经抗感染治疗，肺炎好转。复查尿中白细胞渐增多，无尿路刺激症状。

尿常规：蛋白+，SG 1.010，PH 6.5，WBC 200/HP，肾功能尚正常。血尿酸渐下降至2.8mg/dl。

分析：泌尿系感染？间质性肾炎？

十一、β内酰胺类

头孢菌素类占93.04%，青霉素类占6.96%。β内酰胺类药物16种，前5位：头孢拉定，头孢唑啉，头孢地嗪，氨卞西林，阿莫西林。

临床表现：肾损害??血尿，肾衰

血尿：87.8%，肉眼血尿93.9%。24h内出现占59.3%。儿童多见，男：女 1.97：1， 静脉给药占95.8%，未分次给药，合并用药。停药后10h-7d血尿均消失。

急性肾衰：多无药敏史，合并使用氨基甙类药，50%，皮疹，发烧，血管内溶血；1-14d发生ARF。多为急性间质性肾炎，停药后大多预后良好。不遗留肾功能损害。

十二、头孢菌素类

通过肾小球滤过，部分由肾小管重吸收、分泌，主要分布在近曲小管。

机理：直接肾毒性，初使近曲小管刷状缘微绒毛含量减少，继之线粒体肿胀、坏死。肾毒性与剂量有关。小剂量肌注，肾小管刷状缘可发生病理改变，大剂量肌注，肾小管可出现大块坏死。已有肾功能损害、脱水、休克者，或与呋塞米、氨基甙类抗生素合用，可加重其肾毒性。大多肾损害在停药后可以逆转。头孢菌素抗生素还可因过敏反应导致急性间质性肾炎。

十三、肾科经验

泌尿系统感染，尤其是G-杆菌感染，尽量不选用第三代头孢菌素，尤其是头孢他啶，诱导大肠埃西氏杆菌产耐β内酰胺酶（ESBL+）。

对于尿毒症患者，应用第三代头孢菌素易致蓄积中毒，出现精神症状。

十四、青霉素类

一般对肾脏无直接毒性作用。通过近端小管分泌，经尿液排出。T1/2 为30-60分钟，大剂量时，可对肾小管上皮细胞产生直接肾毒性。影响肾小管对钾的重吸收，致低钾血症。还可引起肾性尿崩症。发生急性间质性肾炎时，多与剂量无关，可能是过敏反应所致。

十五、抗结核类抗生素

患者男，中年，因肺结核，应用三联抗结核药物治疗半年，近二周感全身不适，纳差，恶心，肌肉酸痛，乏力，尿量减少。哪个抗结核药物有肾毒性？

十六、利福平

其肾损害大多在间歇大剂量疗法，或停药后重新服用数小时至数日发生。

机理：利福平可刺激机体产生抗体，抗体滴度高低与肾毒性反应呈正相关。

利福平吸收后经肝脏代谢成为25-C- 去乙酰基利福平、3-甲酰基利福平，可作为半抗原与蛋白质结合或吸附在细胞膜上，刺激机体产生抗体。在补体参与下，导致细胞损伤。

临床表现：ARF

流感样症状：90%

腹泻、腹痛：46%

肌肉酸痛、气喘、胸闷，少尿等。

再次用药后30分至3天出现症状。

化验：HbRBC下降，Plt减少，血清肌酐升高。

肾脏病理：急性肾小管坏死，多伴间质性肾炎，少数伴新月体肾炎。

诊断：间断用药史，症状，贫血、溶血，血小板减少性紫癜，血中检出抗利福平抗体。

预后：经停药、透析、对症治疗，多数肾功能可恢复

万古霉素：老年人可用否？

老年患者，基础疾病多，抵抗力差，反复应用多种抗生素，易发生MRS、HLAR、MDR感染，且病情严重；老年人肾功能减退，处于代偿期或代偿不全期，此药的肾脏毒性令人关注、畏惧；万古霉素主要以原型经肾小球滤过，近端肾小管重吸收、分泌、排泄；少部分经肝脏排泄；万古霉素对体液、组织的渗透性好。

十七、万古霉素??适应症

革兰氏阳性球菌引起的严重感染，如MRS（耐甲氧西林葡萄球菌），HLAR，难辩梭菌，目前FDA仅认可稳可信作为MRS感染治疗的经验用药，高耐药肠球菌（HLAR），耐青霉素肺炎链球菌（PRP），或多重耐药菌株（MDR），可首选万古霉素。

十八、诱发万古霉素肾毒性因素

APACHE评分(Acute Physicological and Aged Chronic Health Evaluation): > 40 分，MOF时，意识 年龄  BP  HR  R  BUN  Cr  BS  Alb  Bil  血气 尿量等；肾毒性发生率：老年人18.9% ，青年人7.8%。联合应用肾毒性药物：如氨基甙类、环孢霉素A、二性霉素B，血容量不足、脱水、应用袢利尿剂，血药谷浓度高，应用时间>15天。

十九、万古霉素??副反应

皮疹、红人综合征、无菌性腹膜炎、肾毒性（可逆）、耳毒性（可逆）

主要原因：低纯度

二十、万古霉素（稳可信）

成人正常剂量 :  30mg/kg/d，或每6小时500mg，12小时1g。

肾功能不全及老年患者：初始剂量mg/d=Ccr×15＋150，维持剂量  单一常规剂量，延长给药间隔。根据血药浓度调整：控制谷浓度5-10μg/ml，峰浓度30-40μg/ml。用药时间短于二周。(7-14天)。

二十一、其他常见肾毒性药物

NSAID：布洛芬，吲哚美芬，托美丁。

止痛药：非那西丁，氨基比林，阿司匹林，保太松，安乃近，对乙基氨基酚。

抗肿瘤药：顺铂，丝裂霉素，甲氨喋呤。

免疫抑制剂：环磷酰胺，环孢霉素A。

ACEI：脱水、肾动脉狭窄、肾静脉血栓形成、肾后梗阻、合用NSAID，含碘造影剂。

脱水剂：甘露醇。

利尿剂：速尿，氨苯喋啶，利尿酸。

其他：别嘌呤醇，西米替丁。

病例（4），男，75岁， NS入院，双下肢水肿++，尿蛋白6.5g/d，低蛋白血症，高脂血症，入院时肾功能正常，一周后复查，发现肌酐进行性升高， Cr 从0.9mg / dl 升至7.5mg/dl，不伴少尿。分析原因：应用ACEI（一平苏2.5mg. Qd）、利尿剂等治疗，螺旋CT示双肾动脉起始部显著钙化、狭窄。预后：停用相关药物后，肾功能不能恢复，维持透析治疗。

病例（5），男，67岁，1个月来恶心，食欲不振，全身无力进行性加重，无尿量减少，1995年患脑血管疾病，曾住院治疗，高血压30余年，否认糖尿病史，抑郁症2年，化验：SCr8.2mg/dl，  BUN 104mg/dl，K6.7mmol/L，

讨论：肾功能衰竭：急性、慢性；高血钾原因、肾功能不全原因

讨论：因血压控制不好，未达标，门诊医生给予调整用药，加用ACEI，2-3周后患者出现精神差，尿量减少，食欲减退。追问病史，8个月前在外院查肾功能异常，Cr2.8mg/dl，未引起重视。化验：Hb 9.8g/dl，Ca9.6mg/dl，P8.5mg/dl，代谢性酸中毒，B超：双肾大小正常

治疗：ACEI、ARF

易感因素：低血容量状态、低钠血症、充血性心衰，同时应用大剂量利尿剂，孤立肾、双侧肾动脉狭窄、肾静脉血栓形成肾后梗阻，合用NSAID，肾病综合征严重低蛋白血症时，老年人，肌酐>3mg/dl，Ccr<30ml/min，急性肾衰SCr上升 0.5-1.0mg/dl，ACEI使全身血压下降，平均动脉压下降，不能维持肾灌注量，ACEI使全身血管阻力下降，体液量减少，ACEI可加剧合并肾血管疾病患者的病情，如肾动脉狭窄，入球小动脉狭窄，肾小血管动脉硬化，ACEI会拮抗缩血管药物的作用。及时发现，及时停药，纠正ACEI的禁忌症，可以继续使用ACEI。不同情况患者应用ACEI后可能的血肌酐变化

A）肾功能正常者在血容量不足、心力衰竭或双侧肾动脉狭窄情况下开始应用ACEI或ARB后可能的血肌酐变化；（B）肾功能不全且不存在A中所列的情况时应用ACEI或ARB；  （C）肾功能正常者应用ACEI或ARB。

应注意的问题：ACEI的肾脏保护作用，必须长期用药。从小剂量开始，逐渐增加剂量，10-40mg/d，用药开始1-2周密切监测肾功能的变化，血钾升高的发生率不高（<2%），与肾功能不全密切相关。

病例（6），男，75岁，近一个月来，全身乏力，腿软无力，食欲略减，轻度恶心，无排尿异常，无尿量改变。在当地医院检查，血清肌酐 340umol/L，尿常规：蛋白+。诊断：急性？慢性？

病例（6），追问病史：有长期服用止痛剂病史，（30多年，每日2片以上），有短期服用龙胆泻肝丸病史，近几年未进行体检。实验室检查：尿、血常规、B超、非甾体类抗炎药NSAIDs，，肾毒性作用：抑制前列腺素合成的关键酶?还氧化酶，减少PG的产生。抑制脂肪氧合酶，减少白三烯的生物合成。释放溶酶体酶。肾毒性表现：可逆性ARF伴或不伴肾病综合征的肾小管间质性肾炎，肾乳头坏死，或慢性肾损害。

水钠潴留致低钠血症、高血压、低肾素、低醛固酮性高钾血症

发病机理：前列腺素合成减少，使维持肾血管扩张的效应降低或消失，肾小血管收缩，尤其是髓质小血管收缩，使髓质和乳头血流减少，GFR下降，缺血性肾乳头坏死。对肾髓质的直接毒性作用。肾髓质的低氧和高张状态或个体对药物的过敏反应。药物引起肾实质性急性肾衰。

二十二、甘露醇

发病机制：直接致肾小管上皮细胞肿胀、变性，小管腔闭塞，降低近曲小管和髓袢对水、钠的吸收，刺激致密斑分泌血管活性物质，使肾血管收缩，肾血流减少。

易感因素：高龄、脑血管病患者、原有肾脏病、与抗生素合用，剂量过大等。

发生率：一过性肾损害占41%，ARF 24%，多在用药后3-5天发生。

预防： 加强监测，  小剂量、分次给药，剂量应控制在75 -100g/d(< 200g/d)，控制血药浓度<10g/L，血渗透压< 350mmol/L，差值 <55mmol/L.

造影剂肾损害机理：肾脏缺血、直接肾毒性、过敏反应、氧自由基的损伤、诱因、造影剂种类（含碘、渗透性）、剂量有无脱水状态，原有肾功能状态。

二十三、利尿剂

发生机理：细胞毒作用：汞利尿剂直接作用于肾小管上皮细胞，致变性坏死。免疫反应：长期、间断应用汞利尿剂。过敏反应：多种利尿剂均可引起急性过敏性间质性肾炎、过敏性血管炎。代谢紊乱：应用利尿剂后出现水电解质及酸碱平衡紊乱、高尿酸血症、高尿钙症致肾损害。

二十四、噻嗪类利尿剂

急性过敏性间质性肾炎，过敏性血管炎。急性肾前性肾衰，因血容量减少。低钾性肾病，因低血钾。糖耐量减低，血糖升高，加重DM。高尿酸血症，诱发痛风。

二十五、襻利尿剂

急性过敏性间质性肾炎，过敏性血管炎。与氨基甙类抗生素合用时，可加重其肾毒性。低钾、低钠血症。应用不当，可使内分泌紊乱，加重水肿。因RAAS被激活。

二十六、保钾类利尿剂

引起高钾血症。吲哚美辛与氨苯喋啶并用，可引起急性肾衰。

二十七、渗透性利尿剂

具有肾毒性，引起近端肾小管上皮细胞肿胀、变性、坏死。出现少尿、血尿、蛋白尿。

药物、电解质紊乱、急性肾衰，大剂量青霉素钠盐，致高钠血症。大剂量袢利尿剂，致低钠、低钾血症。庆大霉素、二性霉素，致低镁血症。二性霉素B，可致高血氯、低血钾、代酸、肾小管酸中毒。大剂量替卡西林、羧苄西林，可致低钾性代碱。异烟肼过量、双胍类降糖药，可致乳酸性酸中毒。大剂量维生素D，致高钙血症，肾脏钙化。二磷酸果糖：致高磷血症、急性肾衰。

病例（7），患者女，71岁，因乙状结肠肿物于2004年6月30日外院全麻下行乙状结肠部分切除术。术后3天，无尿2天。术前查肾功能及尿量正常，手术过程顺利。术后应用艾欣利尔（注射用果糖二磷酸钠，中国医药公司国瑞药业有限公司）静点10g Bid，共应用7次。

病例（7），累积用药30g后，患者出现少尿、无尿，血清CRE升高至 373.05mmol/L（4.22 mg/dl）、BUN 13.11mmol/L、Ca 1.55mmol/L、P 3.57mmol/L （11.07mg/dl），用药50g后，出现手足抖动，憋气，血清CRE 543.66mmol/L（6.15mg/dl）、BUN18.64mmol/L、Ca 1.2mmol/L、P 6.15mmol/L （19.1mg/dl）。经我院肾内科专家会诊考虑：急性肾功能不全，并发急性高磷血症，由外院转入我院行血液透析治疗。

 

应用果糖二磷酸钠后血CRE、P浓度及尿量变化

 

 

血   生   化   检   查

 

日期	CREmg/dl	BUNmg/dl	CAmg/dl	Pmg/dl	Kmmol/L
4 /7	5.83	43.5	4.2	18.5	3.7
8 /7	3.05	15	7.5	2.8	3.7
9 /7	4.82	20.8	7.7	4.27	4.2
15/7	7.54	37.6	8.3	5.31	3.4
19/7	9.28	43.1	8.5	5.2	3.7
22/7	6.72	38.3	8.8	5.4	3.8
26/7	6.95	42.3	8.9	6.47	4.2
2 /8	7.85	55	10.6	5.97	4.6
10/8	7.48	53.6	9.8	4.16	4.5

 

治疗：连续血液透析，降压、抗炎、改善贫血、对症支持。转归：三天后患者血磷下降至正常，一周后尿量逐渐增多，由300-500ml/ 24h 逐渐恢复至2000ml/24h左右，但肾功能好转不明显，遂于04/8/2 B超引导下肾穿活检术

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

肾小管腔内有钙化结晶体并有明显扩张（），肾小管上皮脱落、变矮，有裸膜现象（HE，400），予9/8始予强的松30mgqd，之后患者病情平稳，无明显不适主诉。出院后2月随访，患者肾功能基本恢复，血 CRE2.0mg/dl，脱离透析。

病例（8），女，73岁，因腹痛、腹泻到急诊就诊，查血生化发现血清肌酐4.5mg/dl， BUN 51mg/dl。追问病史：即往体键，有轻度冠心病史，服用冠心苏合丸5-6年。

二十八、与肾脏毒性相关的中药

含有马兜铃酸的中草药，长期、超量、过度使用，致肾小管-间质病变，现在又称为“马兜铃酸肾病”。单味中药：广防己、关木通、细辛、威灵仙、追风藤、朱砂莲、天仙藤、川木香、青木香、北山豆根等。中成药：龙胆泻肝丸、冠心苏合丸、排石冲剂、八正丸、大黄清胃丸、跌打丸、导赤丸、妇科分清丸、当归四逆丸、耳聋丸等。

二十九、可引起肾毒性的中药

发病机理：“胞浆毒”特性，关木通的代谢产物可长期滞留于肾小管上皮细胞内。间质纤维化，间质小动脉管壁增厚，管腔狭窄，直接刺激肾间质成纤维细胞，分泌细胞外基质。

三十、马兜铃酸肾病

临床表现：多尿，夜尿增多，无水肿，双肾萎缩，贫血，少量蛋白尿，尿比重低，恶心，食欲不振，无力，偶然发现肾功能异常。

治疗：立即停用肾毒性药物，适量多饮水，可试用小剂量强的松。

三十一、中药相关急性肾衰

发生原因及影响因素：药物本身问题、含有毒性成分、种植或保管过程中的污染、复方制剂混入其他化学药物或添加剂等。

用药方法问题：药证不符或误服、药物配伍不当、未经炮制或炮制不当、煎药或用药途径不当、中西药物混用产生相互作用。

病人体质问题：年龄、性别差异； 基础疾病；遗传异质。

三十二、药源性肾损害??临床表现类型

急性肾功能衰竭、急性间质性肾炎、急性肾小管坏死、急性肾小球病变、药物引起肾前性急性肾衰。

引发药物：利尿剂、非固醇类抗炎剂、ACEI

致病机制：低血容量、舒血管性前列腺素合成减少肾内血流下降。

易感因素：高龄、原有严重系统性疾病、已存在低血容量、原有肾功能不全。合用肾损伤药物。

防治：纠正低血容量，停用NSAID。肾功能多可恢复。

三十三、药物引起急性肾小管坏死

药物：氨基甙类、一代头孢菌素、利福平、多粘菌素、二性霉素B、亚胺培南、万古霉素、顺铂、环孢霉素、造影剂、关木通、生鱼胆等。

机制：肾小管上皮细胞直接毒性、肾血管内皮细胞损伤致肾脏急性缺血或综合因素，部分可能有免疫机制参与。

易患因素：高龄、血容量不足、 近期用过或合用肾毒性药物（利福平间歇用药）、 原有肾功能不全、 时存在低钾、低镁、与头孢霉素、非固醇类抗炎药、袢利尿剂联合用药、 用药时间过长、剂量过大。

三十四、药物引起急性间质性肾炎??AIN

引发药物：青霉素类，头孢菌素类，喹诺酮类、磺胺、利福平、非甾体类消炎药、雷公藤、广防己、利尿剂等。

机制：免疫反应性，直接毒性

临床表现：用药二周后发生（2-60天），与药物剂量、时间无关或相关，发烧、关节痛、皮疹，消化道症状、贫血。非少尿性急性肾衰。

化验：尿蛋白+、尿糖+、尿渗透压低、尿酶+、电解质异常，低尿酸血症，低血磷，尿WBC增多，肾功能进行性恶化。

治疗：停用可疑过敏药物，肾上腺皮质激素

三十五、药物引起肾实质性急性肾衰

利福平、丙基硫氧嘧啶、肼苯达嗪可导致类似血管炎表现，形成新月体肾炎。NSAID、ACEI 可致微小病变肾病。海洛因致FSGS。青霉胺、金和汞制剂、ACEI致膜性肾病。环孢霉素、丝裂霉素、5-氟尿嘧啶、口服避孕药等致微血管病性肾损害、类似溶血尿毒综合征表现。

三十六、药物引起肾内梗阻性急性肾衰

致病药物：磺胺类、无环鸟苷（静脉用）、甲氨喋呤、抗肿瘤药等。

机制：药物本身可溶性低，易形成结晶；抗肿瘤药大剂量应用时，大量尿酸盐形成结晶，致肾小管阻塞。

预防：足量水化，碱化尿液。

药物性肾损害的发病机理：细胞毒作用：毒力程度与药物浓度相关，毒性作用主要累及肾小管上皮细胞。近端小管损害：范可尼综合征。远端小管损害：浓缩功能、酸化功能异常。过高浓度药物致肾小管上皮细胞坏死，ARF。机制：改变细胞膜通透性、抑制某些酶的功能，溶酶体损害，释放水解酶、细胞器损伤。药物：氨基甙类

药物性肾损害的发病机理：免疫性损伤。药物及降解产物作为外源性抗原与宿主蛋白相互作用，触发免疫反应介导的肾组织病理损害。常见为急性间质性肾炎，少数肾小球肾炎，如膜性肾病。青霉素类，头孢类。

药物性肾损害的发病机理：肾前性：过敏性休克、脱水、弥漫性血管内凝血，使肾血流减少。梗阻：磺胺类药物、尿酸盐结晶，二甲麦角新碱致腹膜后纤维化，双侧输尿管阻塞。

诊断：临床用药史，既往肾功能状况，肾功能进行性恶化。尿常规，尿量异常：少尿型、非少尿型，电解质异常，血、尿嗜酸细胞，低尿酸血症

用药原则：明确的用药适应症。详细了解药物的代谢方式、排泄途径，肾毒性大小，有效血药浓度，透析可否清除。了解患者的肾功能状态，以GFR（Ccr）为准。注意老年患者存在的隐蔽性肾功能不全。根据肾功能状态，调整药物剂量及用药方法：减少每次用药剂量，延长给药间隔，某些药物可透过透析膜，透析后补充一个剂量。

肾功能不全时用药原则：肾功能不全时药物的代谢、排泄速度减慢，使血液、组织中的药物蓄积，逐渐达到中毒水平。进一步损伤肾脏。

 

肾 功 能 不 全 分 期

 

分  期	特  征	程度	Ccr	肌   酐	尿素氮
0  期	正常		90-120	<1.2	<20
Ⅰ 期	代偿期	轻度	90～60	1.2 ～2.0	20～25
Ⅱ 期	氮质血症期	中度	60～30	2.0～5.0	25～60
Ⅲ 期	尿毒症期	重度	30～15	5.0～ 8.0	60～100
Ⅳ 期	终末期		<5	>8.0	>100

药源性肾损害的危险因素：老年患者，肾脏萎缩，肾单位减少，肾动脉硬化，入球小动脉硬化，肾血流量减少，GFR减低，小管浓缩功能减退，隐蔽性肾功能异常，发生率高于普通人群2.5倍，过敏体质，个体差异，脱水状态。

危险因素：肾毒性药物并用、药物剂量过大，疗程过长，原有肾功能不全。

预防及治疗：预防：避免脱水状态下应用肾毒性药物，如高烧大汗，大剂量利尿，消化道出血，手术前洗肠、禁食、禁水+肾毒性抗生素，麻醉药等。原有肝功能、肾功能异常，注意用药剂量及用药时间（疗程）；避免合用肾毒性药物。原有糖尿病，高龄。严密监测尿酶、尿蛋白，尿渗透压，尿沉渣，肾功能。治疗：立即停用可疑药物，补足液体；寻找诱因，剂量、疗程、药物相互作用；药物过敏性间质性肾炎，可用皮质激素治疗。透析。

调整剂量需考虑的因素：肾功能损害程度、抗生素的肾毒性大小、药物在体内的过程、抗生素经血透、腹透可清除的程度，血药浓度。

老年人用药特点：老年人肝、肾功能均减退，药物清除缓慢，易在体内蓄积，且伴有多系统疾病，极易发生不良反应。应尽量避免应用毒性大的药物，此类药物治疗浓度与中毒浓度范围窄，个体差异大，如氨基甙类、万古霉素，确有应用指征时，必须调整剂量使用。

老年人用药特点：可减量应用毒性低的β内酰胺类抗生素如青霉素类、头孢菌素类、氨曲南等虽毒性低微，但经肾脏排泄，血半衰期易延长。大剂量青霉素可出现“青霉素脑病”，与脑脊液药物浓度增高有关，复达欣、无环鸟苷的精神症状。

老年人感染宜用杀菌剂：由于老年人免疫功能低下，组织器官功能退化，病灶内的细菌更有赖于抗生素的杀菌作用。氨基甙类、头孢菌素类、青霉素类。