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- 环抱素A治疗肾小球疾病的应用共识
- 作者:郭兆安|发布时间:2011-05-30|浏览量:1075次
(环艳紊A在肾内科的应用》专家协作组
环抱素A (cyclosporin A , CsA)为11个氨基酸组成的环形多肚,是从土城霉菌中分离出来的一种强效、选择性高的免疫抑制剂。CsA广泛用于器官移植及免疫性疾病的治疗,近年来已被广泛用于治疗难治性肾病综合征和其他肾脏疾病。与其他免疫抑制剂相比,CsA的突出优点在于选择性地作用于T淋巴细胞,并不影响骨髓中的粒系和红系细胞。对部分传统免疫抑制治疗抵抗、依赖、甚至无效的肾病综合征患者,CsA仍然有效。山东中医药大学附属医院肾内科郭兆安
1976年瑞士山德士药厂首次发现并报道它具有免疫抑制作用。同年,英国剑桥的R.Calne在动物的器官移植方面证实CsA具有令人惊喜的效果,并于1978年成功地将CaA用于临床肾脏移植和骨翻移植。1985年CsA被应用于治疗儿童难治性肾病综合征,其后陆续应用于治疗多种肾小球疾病和自身免疫性疾病,并取得了良好的疗效。
CsA的作用机制分为免疫介导和非免疫介导两方面。CaA的免疫抑制作用机制:CsA与T淋巴细胞膜上的高亲和力受体蛋白结合,并被动弥散通过细胞膜,在分子水平上干扰转录因子与IL-2助催化剂的结合,抑制IL-2mRNA的转录,进而抑制IL-2的生成及其受体的表达,使细胞毒T细胞的聚集作用减弱,从而减少其他细胞因子的产生与聚集,使炎症反应减轻或消失。其非免疫介导的机制为减少肾血流童,降低肾小球滤过压。
一、CaA应用于治疗原发性肾病综合征
CsA是治疗肾病综合征的二线药物,主要用于难治性肾病综合征或对肾上腺皮质激素有效而副作用较大者。对儿童肾病综合征或对使用肾上腺皮质激素有顾虑者也可作为一线药物。CsA治疗原发性肾病综合征有一定疗效,但对于治疗前已有肌酐升高者,或(和)肾活检有明显间质小管病变者应懊用。对CsA过敏者及小于1岁儿童禁用。
难治性肾病综合征是指肾上腺皮质激素依赖、抵抗或经常复发的肾病综合征。肾上腺皮质激素抵抗:使用泼尼松1 mg"kg"""d"", 8周后不缓解。肾上腺皮质激素依赖:在最初缓解后于糖皮质激素减童过程中复发或停药两周内复发。经常复发:最初缓解后6个月内复发两次,或I年内复发3次。原发性肾病综合征患者中,无论何种病理类型都有可能出现难治性肾病综合征。
1.微小病变性肾病(MCD):对于难治性MCD,应用CaA常有效,副作用较少。肾上腺皮质激素依赖者,使用CsA后大部分病例可取得完全或部分缓解。而肾上腺皮质激家抵抗者也有部分取得部分或完全缓解。CsA与泼尼松0.5 mg"kg""d",合用,可显著提高缓解率。对接受CsA治疗的MCD患者,应定期监侧肾功能。长期使用CaA治疗(超过1年以上者),必要时可重复肾活检以检测有无肾毒性的组织学证据。
2.局灶节段性肾小球硬化(F"SGS ) : CsA可用于治疗FSGS导致的难治性肾病综合征。对肾上腺皮质激素依赖者,使用CsA疗效较好,对肾上腺皮质激素抵抗者单用CsA则疗效较差。若与泼尼松0.5 mg"kg"""d-,合用,则可显著提高疗效。
3.膜性肾病(MN); MN是临床上治疗较困难的一组病例。CsA是MN治疗的选择药物之一。可在其它药物治疗无效时使用,也可做为MN的初始治疗。
4. IgA及非IgA系膜增殖性肾小球肾炎:对于肾活检提示为组织学病变轻微的IgA及非IgA系膜增殖性肾小球肾炎,如果肾上腺皮质激素和环磷酞胺治疗失败,可使
用CsA治疗。
二、环抱紊A应用于治疗狼疮肾炎
CsA治疗狼疮肾炎有效,l}, N,V型狼疮肾炎患者,CsA与肾上腺皮质激素联合应用可显著减少蛋白尿。长期疗效及安全性有待严格的临床对照研究和随访。
三、环抱紊A的用且和浓度监侧
1. CsA治疗NS时,成人起始剂盆一般为‘5 mg"k}""d}"o儿童起始剂t为150 mg"m="d"",最大剂f不超过200mg"m2"d-"。治疗前Scr已不正常者,若认为需要使用时,起始治疗剂t应为2.5 mg " kg-" " d",或以下。使用CsA时若Sc:较基础值升高30%,则应考虑减t(每次调整0.5-1 mg"kg""d"")o
2.应综合考虑使用药物剂童与血药浓度两个参数指导剂t调整,成人5 mg"kg""d-",儿童200 mg"m="d-,时,即使血药浓度低,增加CsA剂量也会增加毒性。CsA血药浓度在正常治疗范围内并不能排除发生肾毒性的可能性。
3.使用CsA时,应调整血胆固醉在6.5 mmol/L以下,胆固醇水平正常时CaA用t为4-5 mg " kg " " d"";血胆固醇在7.8 mmol/L时,则很难达到有效组织浓度。
4. CsA治疗NS时疗程为3-6个月,少数患者可用小剂量( } 3 mg " kg-" " d"") CsA长期维持,CaA治疗NS时可有治疗后效应(停药或减童后出现的疗效)。
四、联合用药
由于单用CsA怡疗后复发率高.临床上常需联合用药。与肾上腺皮质激素或其他免疫抑制剂联合使用,可提高CaA的临床疗效。
I.与肾上腺皮质激素联合使用,即使是小剂盆(一般泼尼松0.5 mg " kg-` " d-",成人30 mg/d )也可增加对治疗的敏感性。
2. CaA也可与其他免疫抑制药合用,但要减少其他免疫抑制剂的剂t,并严密观察不良反应。
3. CsA与小剂t他汀类药物合用是安全的。某些药物如红林素,新一代的二氢毗咤类钙离子拮抗剂等会增加CaA浓度。但钙离子拮抗剂虽可使CaA浓度升高,不会增
加CaA的肾毒性,且可减少CsA的用盆。
3.环抱索相关性高血压:使用CsA过程中10%一14%患者可发生高血压,原无高血压者用药后血压升高超出正常范围,或是用CsA前,原降压药可控制的血压,使用CsA后变为不可控制。一般加用降压药或调整降压药剂t后,CsA导致的高血压可控制。
4.其他不良反应:包括胃肠道不适及腹泻,高尿酸血症及痛风,血搪升高(少于2%),多毛,齿眼增生,屁倾,感染等,长期使用有引起肿瘤的报道。
对肾功能不全、严重高血压或有明显肾间质小管损伤者,应用CsA治疗要懊重。有尚未控制的感染或恶性肿瘤的患者不宜使用CaA。长期使用应注意监侧肝肾功能和血
药浓度。
五、环抱众A的不良反应
1.肾脏不良反应:CsA治疗中最重要的问题是其肾毒性,CsA可引起肾小管间质及肾血管的结构和功能改变,导致肾间质纤维化、血管钙化、肾小球硬化等,即使CsA血清浓度正常也可发生上述改变。CsA急性肾毒性与肾血流f的下降有关,这种功能性的肾毒性通常不会引起永久性的肾损害。急性CsA肾毒性多呈剂f依赖性,CsA减f或停用后可以恢复。慢性CsA肾毒性是CaA治疗的主要不良反应,主要表现为肾内小血管硬化和条索状的间质纤维化。
2.肝脏不良反应:环抱素A致肝损害的发生率为5%-10%.多发生在用药3个月内。
专家协作组成员(排名不分先后):中日友好医院(诺贻攻);北京协和医院(李学旺、李航);上海第二医科大学仁济医院(钱家琪);解放军总医院(陈香灸);上海第二医科大学瑞金医院(陈楠);上海第二军医大学长征医院(梅长林);复旦大学华山医院(林善谈、硕勇);广州南方医院
(侯凡凡);四川大学华西医院(黄硕敏卜中国医科大学第一临床学院(王力宁);北京大学第一医院(章友康、赵明辉);中山大学附属第一医院(余学清)
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