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- 原发性局灶节段性肾小球硬化中西医治疗概况
- 作者:郭兆安|发布时间:2012-02-26|浏览量:1033次
局灶节段性肾小球硬化 ( FSGS)是由多种病因引起的 ,以肾小球节段硬化和足突融合为病理特征的一组疾病。临床主要表现为蛋白尿,常为肾病性蛋白尿,并逐步进展为慢性肾功能不全。3.6%的终末期肾病( ESRD)由此类型发展而来 [1] 。现就 FSGS的糖皮质激素治疗、联合治疗、非药物治疗及中医辩证治疗作一综述。山东中医药大学附属医院肾内科郭兆安
一、FSGS的西医疗法
1 FSGS的糖皮质激素治疗
原发性 FSGS临床多表现为肾病综合征,多数报道FSGS对激素治疗不敏感,常规足量激素8周治疗 FSGS尿蛋白缓解率不足 50% (平均 20% )。近年认为[2],延长激素治疗时间(2至4个月大剂量治疗)可有较高缓解率,因此糖皮质激素依然是 FSGS治疗的第一选择。
1.1 常规方法 泼尼松 1. 5~2. 0 mg/ ( kg?d) ,连用4~8周,若获得完全缓解或部分缓解 (激素敏感或部分敏感) ,泼尼松可逐渐减量,维持治疗1年或1年以上。
1.2 长疗程激素治疗方案 (1)现多采用中长程疗法,正确使用原则是首始足量、 慢减、 长期维持, 目前较多采用以下治疗方案: 泼尼松1 mg / ( kg? d) 治疗8 ~ 12 周, 随后减量为0.5 mg / ( kg d) , 继续治疗 6 ~ 8 周后, 再用 8周的时间逐渐撤停。近年来研究方向主要集中在激素用药的持续时间上,
研究结果显示[3],泼尼松使用时间和复发危险性之间存在反向线性关系;增加激素治疗量并不降低停药后复发的风险,但延长治疗时间则能达到减少复发的效果。(2) 国内儿科以泼尼松 1. 5~2. 0 mg/ ( kg?d)治疗4周后蛋白尿仍阳性,作为激素耐药判断标准[4]。成人FSGS的治疗经验[5]:与足量激素 8周疗程不同,足量激素诱导FSGS尿蛋白缓解时间为 3~4个月,口服泼尼松超过 6个月无效才考虑 FSGS激素耐药。
2 FSGS的联合治疗
激素耐药、依赖、频复发等难治性原发性FSGS,联合其他药物进行治疗成为临床的必然选择。
2.1 环磷酰胺 ( CTX) 激素联合CTX治疗FSGS多见报道, CTX既往被作为治疗激素耐药性FSGS的一线药物。Hari等[6]采用激素静脉冲击加 CTX口服治疗 12周,其中,甲泼尼龙 30 mg/kg或地塞米松 5 mg/kg隔日 1次, 6次,后每 2周 1次, 4次,继而1次 /月, 8次,再予泼尼龙口服,逐渐减量,共治疗 52周。59例激素耐药性 FSGS患者尿蛋白 /肌酐值由 10 . 0降至0 . 75,血清白蛋白水平由 19 g/L上升至 24 g/L;其中, 17例完全缓解, 8例部分缓解;随访时间达 3 年以上的 34例中 22例 (64 . 7%)预后良好,大部分持续完全缓解。Gulati等[7]的一项前瞻性研究: 1次/月CTX冲击,剂量为 500~750 mg/ ,同时予泼尼龙,前 4周剂量为 60 mg/ ( ?d) ,然后隔日服用泼尼龙 ( 40 mg/ ) 4周,渐减量, 4周内停用。20例激素耐药性FSGS患者中13例完全缓解 (占65% ) ,尿蛋白转阴时CTX治疗时间为 ( 12. 5 ±11.19)个月,随访时间在 (21. 2 ± 13. 4)个月尿蛋白仍然持续阴性。Bajpai等[8]采用隔日口服泼尼龙加 CTX静脉冲击治疗 24例激素耐药 FSGS患者, CTX剂量为 750 mg/ 冲击 1次 /月, 6个月,结果却发现短期内 7例 (29. 2% )完全或部分缓解,长期随访仅5例 ( 20. 8% )缓解, 17例无效(70. 8% ) ,并且缓解多为初治敏感继发激素耐药的患者,提示CTX对原发耐药 FSGS疗效有限。Al Salloum等[9]报道了 15例激素耐药 FSGS患者应用泼尼松加 CTX静脉冲击治疗,并随访 4 年,泼尼松 60 mg/ ( ?d) , 4周,继以隔日 1次 40 mg/ , 4周,渐减量, 4周停药; CTX剂量为500 mg/ , 1次 /月,冲击6个月。随访 4 年, 5例原发耐药病例均对治疗无反应 (其中 3例发展为慢性肾功能不全) , 10例继发耐药患者对CTX冲击治疗有效,但最终均为激素依赖,提示激素加CTX联合疗法对激素耐药 FSGS并无明显疗效,许多研究亦支持上述结论 [10] 。
2.2 环孢素( CsA) 它能选择性抑制膜细胞 ,影响膜细胞增殖 ,抑制 T细胞生长因子产生和释放 ,使 B淋巴细胞抑制 ,并且抑制 T细胞核因子活化 ,从而抑制肾小球系膜细胞增殖[11] 。Mahmoud等[12]回顾性分析了 106例予 CsA治疗的原发性FSGS患者 (45例激素耐药, 61例激素依赖,其中 54例曾接受 CTX治疗) , Cs A起始剂量为 6 mg/ ( kg?d) ,逐渐调整剂量至 CsA血药质量浓度维持在 80~150μg/L,疗程为 6~8个月,停药后随访 (6. 1 ± 1. 9) 年。完全缓解率、部分缓解率、无效率分别为 71. 7%、7. 5%和 20. 8%。但91例停用激素后31例复发; 20例在蛋白尿消失后试停CsA, 16例随即复发,且其中 4例对重新启用的CsA耐药。结果提示CsA对原发性FSGS有明显疗效,但停药后复发率较高。对于复发的FSGS, Raafat等[13]采用大剂量 CsA进行治疗,剂量为 6~25 mg/ ( kg?d) , Cs A由低剂量逐渐增大至病情缓解或出现肾脏不良反应为止,病情缓解后, CsA渐减量至正常范围,结果显示明显的疗效且能维持长时间病情缓解。Chishti等[14]探讨单次小剂量 CsA 治疗 FSGS, Cs A 剂量 ( 4. 6 ±0. 8 ) mg/( kg?d) , 1次 /d口服,治疗时间为 2~27个月,不需监测血药质量浓度。结果总有效率为 76% ( 16 /21例) ,其中,52% (11 /21例)完全缓解, 24% (5 /21例)部分缓解,起效时间为 (2. 8 ± 0. 8)个月; 9例完全缓解者 Cs A渐减量停药,其中3例维持缓解 (随访6~13个月 ) , 6例复发 (随访115~18. 7个月) ,复发者对复治的CsA或增加剂量的CsA继续敏感。治疗和随访期间, Cs A不良反应较小,提示小剂量 CsA治疗FSGS安全有效。El - Husseini等[15]对117例原发性FSGS患儿予长程小剂量 CsA维持治疗,CsA起始剂量为 5 mg/ ( kg?d) ,渐调整剂量使前1~2个月血 CsA谷质量浓度维持在100~150μg/L,后 CsA血药质量浓度维持在 50~100μg/L,只要蛋白尿继续缓解,CsA血药质量浓度维持在30μg/L亦可,小剂量CsA治疗时间为2 年(平均 34个月 ) ,结果显示长时间小剂量CsA治疗对FSGS有效。目前认为, CsA能有效减少尿蛋白和保护肾功能,单独使用尤其与激素合用, CsA对激素敏感的FSGS显效,对激素耐药、激素依赖的儿童原发性FSGS均有一定疗效。因此, CsA可作为激素依赖抑或激素耐药性 FSGS优先考虑的治疗选择。但CsA治疗应强调个体差异, CsA剂量不能一成不变,必须根据血药质量浓度进行调整剂量。应注意的是CsA停药后容易复发,疗程因此要足够,在监控药物不良反应的基础上 (必要时重复肾活检了解肾脏小管间质损伤情况) ,维持治疗多需 1年以上。
2.3 其他免疫抑制剂 一些新型免疫抑制剂被尝试用于耐药性 FSGS的治疗,包括霉酚酸酯 (MMF)、 他克莫司( FK506)等。Nayagam LS等报道MMF 2g/ d, 6个月, 联合泼尼松龙0.5mg/ ( kg/d) , 2~ 3个月与传统原发FSGS 治疗方案疗效相似,MMF能更快的诱导临床缓解, 减少FSGS 患者使用激素时间,降低激素不良反应的影响。但是其对肾功能的影响还需要更多的病例报道和更长期的实验观察[16]。FK506与CsA 相比被认为有更强的免疫抑制效能, Duncan N 等报道FK506 能快速有效的缓解FSGS的NS 表现, 并且肾毒性更小, Sagarra A 等报道传统FSGS 激素治疗方案和 CsA 治疗方案疗效不佳时,FK506联合激素治疗能有效缓解大多数患者的蛋白尿[17],儿童激素抵抗型FSGS用FK506治疗疗效安全、有效, 对CTX和CsA 治疗反应不佳者, 用FK506治疗亦有效,但是同CsA 治疗一样,一些儿童患者在停用后也有复发倾向[18,19]。
2.4 其他辅助药物 其他有非免疫抑制治疗如血管紧张素转化酶抑制剂ACEI或血管紧张素受体拮抗剂ARB已被证实能有效减少糖尿病肾病的蛋白尿和延缓肾功能恶化。对于非糖尿病肾病综合征, ACEI也能有效减少蛋白尿, 而且随着治疗时间的延长, ACEI减少蛋白尿的作用越显著。有报道其他传统疗法失败或由于不良反应不能继续治疗激素抵抗型FSGS时, MMF联合ARB治疗方案能有效缓解临床症状[20]。
3 FSGS的非药物治疗
与其他类型肾小球疾病一样, 降压、 降血脂和限盐等一些一般性的治疗也不应忽视。FSGS 致终末期肾病后,可行肾移植治疗。FSGS 移植复发率较高。透析治疗半年以上可能有助于减少复发。而血浆置换疗法可用于治疗肾移植后FSGS复发的治疗,在肾移植前行血浆置换,对于降低移植后尿蛋白、维持移植肾功能均有一定疗效[21]。
二、FSGS的中医疗法
原发性 FSGS临床多表现为肾病综合征(NS), 中医学认为肾病综合征属于“水肿”、“尿浊”、“虚劳”、“腰痛”等范畴。
1 辨证论治
辨证论治是中医治疗的核心,前各家对它有不同的侧重,临床分型并不一致,但均以辨证为用药依据。
白洁[22]等在对照组常规激素治疗的同时,治疗组加用中药活血利水方, 基本药物组成:黄芪、当归、白术、茯苓、益母草、丹参、苡仁、玉米须。治疗组总缓解率85.7%,对照组总缓解率64.3%,两组疗效比较有显著差异(P<0.05)。
黄劬[23]在对照组西医基础治疗的基础上,根据激素应用的不同阶段加用中药治疗①激素大量诱导治疗阶段,治疗以育阴清热为法,药用:生地、玄参、麦冬、旱莲草、赤芍、丹皮、金银花、连翘、黄芩加减。② 激素减量治疗阶段,治疗以益气(阳)养阴、清解余毒为主,药用:黄芪、党参、淮山药、茯苓、山萸肉、菟丝子、丹皮、泽泻、蒲公英、金银花加减。③激素维持治疗阶段,治疗以益气固肾健脾为主,药用:黄芪、白术、防风、菟丝子、肉苁蓉、巴戟天、熟地黄、炒陈皮、芡实、金樱子加减。在各个治疗阶段均应酌情使用活血化瘀之品,如丹参、当归、赤芍、桃仁、红花等。治疗组疗效明显优于对照组。
王晓彤[24]等在对照组强的松中、长程治疗的基础上加以辨证论治。(1)气阴两虚型:治拟益气养阴、活血通络,方药:生黄芪、太子参、生地、麦冬、川芎、丹参、桃仁、地龙; (2)湿热型:治拟清热利湿、祛风活血,方药:白花蛇舌草、土茯苓、淮牛膝、鹿衔草、丹参、川芎、桃仁为主加减; (3)脾肾阳虚型:治拟健脾温肾、祛风活血,方药:生黄芪、仙灵脾、菟丝子、杜仲、淮牛膝、鹿衔草、丹参、 川芎、桃仁。水煎服 ,日 1 剂。两组治疗后有统计学差异(P<0.05)。
2单味药及有效成分提取物
丹参粉针是中药丹参的有效提取成分,能够活血化瘀,具有抑制血小板聚集促进纤维蛋白裂解的作用,并且具有抗凝、抗血栓,改善肾内微循环,增加肾脏血流等作用。于秀梅[25]等运用丹参粉针治疗原发性肾病综合症65例,治疗组38例,对照组27例。治疗组在对照组常规西医治疗的基础上加用丹参粉针(哈药集团中药二厂生产) 800mg入5%的葡萄糖250mL中,静脉点滴, 1日1次,疗程为30天 并随诊1年,监测其病情稳定性。治疗组疗效优于对照组(P<0.01) 其中治疗组病情稳定在 1 年以上者 30 例,复发 8 例;对照组病情稳定 1 年以上者13例,复发 14 例 ,治疗组复发率低。
注射用血栓通 (冻干 )是中药三七块根的提取物 ,有效成分是三七总皂甙。詹继红[26]等运用注射用血栓通治疗难治性肾病综合症。治疗组在对照组西医常规治疗的基础上应用注射用血栓通 (冻干 ) (广西梧州制药 (集团 )股份有限公司 )250mg,加入 10%葡萄糖注射液 250ml静脉滴注 ,每 天1次 ,2周为 1疗程 ,每疗程结束后休息 1周再开始下一疗程 ,共 4个疗程。经 4个疗程后 ,治疗组和对照组的血流变、胆固醇、24h尿蛋白定量、血浆白蛋白与治疗前比较有统计学意义(P<0.05),治疗组与对照组没有统计学意义(P>0.05),但治疗组各项检测指标优于对照组。
以黄芪的提取液为主要成分的现代中药制剂黄芪注射液,具有益气养元、扶正祛邪、养心通脉、健脾利湿之功。李政[27]等对26例肾病综合征患者应用黄芪注射液60mL,每日1次静脉滴注, 连续应用28天,并应用糖皮质激素及肝素、藻酸双酯钠、巯甲丙脯酸、潘生丁、小剂量阿司匹林等常规治疗。同时设24例黄芪注射液阴性对照组。有效率治疗组(96.2%)优于对照组(75%),差别有统计学意义(u=2.16, P<0.05)。治疗组治疗后血浆白蛋白、胆固醇及24h尿蛋白定量均优于对照组(P<0.05)。认为黄芪注射液对肾病综合征有一定疗效,可迅速缓解临床症状,降低蛋白尿,对降低血脂,提高血浆白蛋白浓度等方面均有一定效果,且副作用少,可作为肾病综合征治疗的辅助用药。
黄葵胶囊为单方制剂,其组方为黄蜀葵花。李侠[28]等运用黄葵胶囊治疗原发性肾病综合征,治疗组在对照组治疗基础上加用黄葵胶囊5粒,口服,一日三次。治疗组总有效率高于对照组;治疗后,两组尿蛋白定量、血浆白蛋白、血脂等各项指标比较,治疗组明显优于对照组。说明黄葵胶囊具有降低尿蛋白、减轻水肿、降低血脂、保护肾功能的作用。
云南灯盏细辛注射液是从菊科短蒿植物灯盏花中提取出来的有效成分,宋树斌[29]等运用灯盏细辛注射液治疗原发性肾病综合征 81例,随机分为观察1 组(灯盏细辛40ml) ,观察2组(灯盏细辛20ml)及对照组, 3 组均用西药常规的肾病综合征治疗,疗程中都不使用其他影响纤溶凝血系统的药物。分别于用药前和用药后14天观察血清纤维蛋白原活性及其副作用。治疗后三组患者的血清纤维蛋白原活性均有明显下降,较用药前差异有显著性( P<0.05)。灯盏细辛注射液可以改善肾病综合征患者的血液高凝状态,明显降低纤维蛋白原活性,无明显副作用,安全有效。
孙志刚[30]运用血塞通片治疗原发性肾病综合征,对照组予以激素?强的松1mg/(kg?d)?、潘生丁、雷公藤多甙,30天为1个疗程,治疗组是在对照组的基础上加用血塞通片3片,口服,3片/天。治疗组尿蛋白明显减少,与对照组比较差异有显著性(P<0.01);血清胆固醇; 甘油三脂与对照组比较亦明显降低(P<0.05)。血塞通治疗原发性肾病综合征在降低尿蛋白的同时亦降低了血脂,考虑与血塞通能改善微循环有关。
川芎针(注射用阿魏酸钠)是中药川芎的主要有效活性物质。杨敬[31]等用川芎针治疗NS高凝血症28例,治疗1个疗程后,凝血像各项指标均显著降低,纤维蛋白原下降,凝血酶原时间增长。
3复方制剂
百灵胶囊是冬虫夏草制剂,现在药理研究冬虫夏草对肾小球引起的系膜细胞增殖有明显的抑制作用,且随着药物浓度的增加[32],能够抑制肾小球上皮细胞免疫复合物的形成,维护肾小球基膜阴电荷屏障, 使蛋白尿明显减轻[33], 对肾病综合征有保护作用。黄兴军[34]等运用百灵胶囊治疗小儿原发性肾病综合征35例,治疗组采用百令胶囊联合激素治疗,治疗组疗效优于对照组( P<0.05) ; 治疗组和对照组 24h 尿蛋白定量、血浆白蛋白定量、肾功能变化比较有统计学意义( P<0.05); 两组血液流变学指标比较有统计学意义( P<0.05)。
血必净主要成分为红花等活血化瘀药,可以改善微循环, 扩张血管,抑制血小板聚集和抗血栓形成,降低血粘度。丹参中的水溶成分之一丹酚酸 A 可以抑制成纤维细胞增殖, 降低成纤维细胞胶原的合成,有效缓解组织纤维化。盖慧荣[35]等运用血必净注射液治疗81例确诊原发性肾病综合征患者。治疗组在西医治疗基础上加用血必净注射液40ml加 5%葡萄糖 250ml中静脉滴注,每日2次, 4周为1疗程。治疗2月后, 2组总有效率比较, 治疗组优于对照组(P<0.05), 治疗组复发率低于对照组(P<0.01)。
药效学研究表明:复方肾炎片能促进实验性肾小球肾炎模型肾组织中免疫复合物清除,减轻肾组织损害程度并促进恢复;同时能明显改善微循环,对实验性肾小球肾炎模型有明显降压和利尿作用。张业秋[36]等运用复方肾炎片辅佐治疗儿童原发性肾病综合,观察组在对照组常规糖皮质激素治疗的基础上联合应用复方肾炎片,共8周。观察组总有效率(94.4%)明显高于对照组(73.3%)。 显效者尿蛋白转阴时间观察组明显短于对照组。
龚蓉[37]运用肾炎康复片联合泼尼松治疗原发性肾病综合征,实验组采用泼尼松合用肾炎康复片治疗;对照组单用泼尼松治疗。观察两组治疗前后血浆白蛋白、血肌酐、24小时尿蛋白的变化及药物副作用。治疗组总有效率 84.0%,对照组总有效率49.9%, 两组总有效率差异有统计学意义(P<0.05)。24小时尿蛋白、副反应发生率差异比较也有统计学意义(P<0.05)。
综合文献报道,可以看出西医治疗FSGS方法多,见效快,对缓解病情,控制疾病进展有明显优势。但西药的毒副作用大,疾病复发率高。中医药治疗FSGS起效慢,难以单纯控制病情,但其组方灵活,疗效可靠,尤其在递减激素、拮抗西药的副作用、降低复发率而且能缩短激素的用药时间,预防感染,增强机体抵抗力等方面作用肯定。临床上中西医结合已被众人接受并深入推广。中西医结合治疗FSGS是未来趋势。然而许多问题还有待于进一步研究与改进,比如如何统一辨证分型标准和疗效标准,如何深入研究中药的代激素及代细胞毒性药物的作用,以减少它们的毒副作用,如何把西医的辨病与中医的辨证有机地结合并用于指导临床,更好地提高患者的生活质量,降低其易感性和反复性等。
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