糖尿病肾病

糖尿病（DM）可由不同途径损害肾脏，这些损害可以累及肾脏所有的结构，从肾小球、肾血管直到间质，可以有不同的病理改变和临床意义，包括与DM代谢异常有关的肾小球硬化症，小动脉性肾硬化，以及感染性的肾盂肾炎和肾乳头坏死等。但糖尿病性肾病（DN）仅指与DM有直接关系的肾小球硬化，它是DM全身性微血管合并症之一。其余均非DM所特有，只是其发病率比非DM人高和严重。山东中医药大学附属医院肾内科郭兆安

影响DN患病率及严重程度的因素很多，包括糖尿病病程、空腹血糖、血浆甘油三酯水平、血压等，吸烟也是DN的促发因素之一。DN的患病率与病程关系极为密切。对于1型糖尿病患者，病程短于5年者DN的发病率很低，5年以后急剧升高，15~17年时达到高峰。2型糖尿病患者中DN的患病率与糖尿病病程关系也十分密切，发病<5年时为7~10%，发病20~25年为20~35%，发病25年以上为57%。

DN是DM最常见的慢性并发症，是造成慢性肾衰竭和致死的常见原因，且发病率呈逐年上升趋势。在西方国家DN成为终末期肾病的第一位原因，据统计美国占36.39%，日本占28%。虽然我国仅占5%，但在经济条件和生活水平高于内地的台湾省，已达26.6%（1995年统计），成为尿毒症的首要原因。因此，可以预见，随着我国的经济发展和生活水平的不断提高，DN必将成为21世纪我国导致终末肾衰竭的重要疾病。

Mogensen根据DM患者肾功能和结构病变的演进及临床表现，将糖尿病肾损害分成5期，该分期法已被临床医师普遍采用，现将此5期肾损害的主要临床表现介绍如下：

Ⅰ期：肾小球高滤过期，以肾小球滤过率（GFR）增高和肾体积增大为特征。新诊断的IDDM病人就已有这种改变，与此同时肾血流量和肾小球毛细血管灌注及内压均增高。这种糖尿病肾脏受累的初期改变与高血糖水平一致，是可逆的，经过胰岛素治疗可以恢复，但不一定能完全恢复正常，这一期没有病理组织学的损害。

Ⅱ期：正常白蛋白尿期。这期尿白蛋白排出率（UAE）正常（<20μg/min或<30mg/24h），运动后UAE增高，但休息后可恢复。这一期肾小球已出现结构改变，肾小球毛细血管基底膜（GBM）增厚和系膜基质增加，GFR多高于正常并与血糖水平一致，GFR>150ml/min者的糖化血红蛋白常>9.5%。GFR>150ml/min和UAE>30μg/min的病人以后更易发展为临床糖尿病肾病。糖尿病肾损害Ⅰ、Ⅱ期病人的血压多正常。

Ⅲ期：早期糖尿病肾病期。据对一组糖尿病病人长期随诊的结果，早期糖尿病肾病的发病率为16%，多发生为病程>5年的糖尿病病人，并随病程而上升。主要表现为UAE持续高于20~200μg/min（相当于30~300mg/24h），初期UAE20~70μg/min时GFR开始下降到接近正常（130ml/min）。高滤过可能是病人持续微量白蛋白尿的原因之一。当然还有长期代谢控制不良的因素。这一期病人血压轻度升高，降低血压可部分减少尿微量白蛋白的排出。病人的GBM增厚和系膜基质增加更明显，已有肾小球结节型和弥漫型病变以及小动脉玻璃样变，并已开始出现肾小球荒废。

Ⅳ期：临床糖尿病肾病或显性糖尿病肾病。这一期的特点是大量白蛋白尿，UAE>200μg/min或持续尿蛋白每日>0.5g，为非选择性蛋白尿。血压增高。病人的GBM明显增厚，系膜基质增宽，荒废的肾小球增加（平均占36%），残余肾小球代偿性肥大。弥漫型损害病人的尿蛋白与肾小球病理损害程度一致，严重者每日尿蛋白量>2.0g，往往同时伴有轻度镜下血尿和少量管型，而结节型病人尿蛋白量与其病理损害程度之间没有关系。临床糖尿病肾病尿蛋白的特点，不象其他肾脏疾病的尿蛋白，不因GFR下降而减少。随着大量尿蛋白丢失可出现低蛋白血症和水肿，但典型的糖尿病肾病“三联征”??大量尿蛋白（>3.0g/24h）、水肿和高血压，只见于约30%的糖尿病肾病病人。这一期病人的GFR开始下降，平均每月约下降1ml/min，但大多数病人血肌酐水平尚不高。

Ⅴ期：即终末期肾功能衰竭。DM病人一旦出现持续性尿蛋白发展为临床糖尿病肾病，由于肾小球基膜广泛增厚，肾小球毛细血管进行性狭窄和更多的肾小球荒废，肾脏滤过功能进行性下降，导致氮质血症和肾功能衰竭，最后病人的GFR多<10ml/min，血肌酐或尿素氮增高，伴严重的高血压、低蛋白血症和水肿。病人普遍有氮质血症引起的胃肠反应，食欲减退、恶心呕吐和贫血，并可继发严重的高血钾、代谢性酸中毒和低钙搐搦，还可继发尿毒症性神经病变和心肌病变。这些严重的合并症常是糖尿病肾病尿毒症病人致死的原因。

糖尿病肾病水肿多比较严重，对利尿药反应差，其原因除血浆蛋白低外，至少部分是由于DN的钠潴留比其他原因的肾病综合征严重。这是因为胰岛素改变了组织中Na⁺、K⁺的运转，无论是Ⅰ型病人注射的胰岛素或Ⅱ型病人本身的高胰岛素血症，长期高胰岛素水平即能改变Na⁺代谢，使糖尿病病人潴Na⁺，尤其是在高Na⁺饮食情况下。

糖尿病患者出现蛋白尿、高血压、浮肿、肾功能减退等临床症状，组织学上伴有糖尿病性肾小球硬化时，可诊断为糖尿病性肾病。临床上常规检查出现蛋白尿，此时病期已由早期进入临床期阶段。

⑴早期糖尿病性肾病的诊断：主要根据尿微量白蛋白排泄率（UAE）的增加（正常<20μg/min，<30mg/24h）。诊断要求3~6个月内重复检查，如果3次检查中2次阳性（UAE在20~200μg/min，即在30~300mg/24h之间），同时应排除其他可能引起其增加的原因，如泌尿系感染、运动、原发性高血压、心衰及水负荷增加和血糖控制不好等。

⑵临床期糖尿病肾病的诊断依据有：①有糖尿病病史；②除外其他原因的间歇性或持续性临床蛋白尿（尿蛋白阳性），此为临床糖尿病肾病诊断的关键；③可伴有肾功能不全；④伴发视网膜病变，此为一有力佐证；⑤肾活检证实，一般只有当诊断确有疑问时方宜进行。

DN与糖尿病视网膜病变均为微血管病变，二者可能是糖尿病微血管病变在不同部位的表现。绝大多数（95%）DN患者同时存在糖尿病视网膜病变，部分患者因此失明。但患者的肾脏及视膜病变的程度不一定平行。因此对于不能明确发病时间的2型糖尿病患者，如果眼底视网膜病变不明显，但又伴有肾病综合征，应考虑作肾活检，以除外其他原因的肾小球病变。

DN的低蛋白饮食治疗很重要，它具有减少尿蛋白排泄，改善蛋白质代谢，延缓肾损害进展，减轻胰岛素抵抗和改善碳水化合物代谢等作用。2003年美国糖尿病协会建议：对于肾功能正常的临床糖尿病肾病期病人，给予饮食蛋白入量为0.8g/(kg?d)；在肾小球滤过率下降后，饮食蛋白入量应进一步降至0.6g/（kg?d），以高生物价值的动物蛋白为主。

实施低蛋白饮食治疗时应谨防营养不良的发生，防止营养不良的关键是保证病人起码蛋白质摄入量及足够热量，病人蛋白质摄入量不能低于0.6g/（kg?d），热量需达146.3kJ/kg（35kcal/kg），肥胖或老年患者热量可略少为125.4kJ/kg（30kcal/kg）。一般而言，在此总热量中脂肪供热应占30%，蛋白质供热约占10%左右，其余热量将由碳水化合物氧化供给，而DM病人也要限制碳水化合物入量，所以只能在给足碳水化合物同时注射胰岛素降血糖。为防止营养不良发生，在给DN肾功能不全病人实施低蛋白饮食治疗时，还可添加α酮酸的混合制剂??开同。

发现早期微量蛋白尿诊断为早期DN者宜选用格列喹酮，格列吡嗪，格列齐特，应餐前半小时口服，但GFR下降至30%的患者禁用。若发生继发性磺脲类（Su）药物失效可加用α-糖苷酶抑制剂，该药可与Su药物作用互补，减轻餐后血糖负担，对肥胖者列为首选，注意在进餐第一口时服用有显效。噻唑烷二酮类的匹格列酮和罗格列酮可降低胰岛素抵抗，后者通过与过氧化物酶增生体激活受体γ（PPARγ）结合改善胰岛β细胞的功能。对于1型DM和慢性DN的患者，必须选用胰岛素治疗。

关于胰岛素的应用，鉴于糖尿病控制不良时持续高血糖能使糖尿病肾脏病变发生和进展，因此，为了尽快控制好DM，对单纯饮食和口服降糖药控制不好并已有肾功能不全的病人，应尽早使用胰岛素，对血糖波动大不稳定的I型糖尿病病人，甚至需用胰岛素泵或胰岛素注射笔进行胰岛素强化治疗，使血糖能稳定地控制在良好的水平。

但应注意当病人出现氮质血症时，要根据对血糖的监测及时减少和调整胰岛素剂量，因为这种情况下病人往往因食欲不好进食减少，另一方面因为胰岛素部分（约30~40%）在肾脏代谢，胰岛素由肾小球滤过后，被近端小管细胞摄取并在小管上皮细胞内降解，当肾功能不全尿毒症时，肾脏对胰岛素的降解明显减少，血循环中胰岛素半衰期延长，因而减少了胰岛素的需要量。因此，肾功能不全的DN病人，应用胰岛素时应经常监测血糖，及时调整剂量以免发生低血糖。

美国糖尿病学会（ADA）推荐，对于18岁以上非妊娠的糖尿病病人，其血压控制的基本目标为使血压<130/80mmHg；对于收缩压≥180mmHg的单纯收缩期高血压患者来说，应分阶段逐步降低收缩期血压，若能达到初步目标且能很好耐受，则可进一步降压。

对DN合并高血压的病人，在限制钠盐摄入、锻炼等行为疗法的基础上，加上合适的降压药，其目的不仅要将血压控制在130/80mmHg以下，而且要降低终末期肾病的发病率和死亡率。血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体阻制剂(ARB)通过对紧素-血管紧张素系统的抑制作用，不仅可以降低血压，并且具有不依赖于其降压效应的肾脏保护功能：通过减少肾小球内动脉压而改善GFR和减少UAE，甚至对血压正常但已有持续性微量白蛋白尿的DN病人，也能改善肾功能和减少UAE，此外还可增加骨骼肌对胰岛素敏感性，使糖尿病易于控制，是ADA推荐的用于治疗DN合并高血压的一线降压药。治疗应从小剂量开始，如果不能将血压控制在理想范围，可以在允许的最大剂量范围内逐渐增加剂量。在ACEI或ARB治疗开始及剂量增加一周后，均应监测血钾和血肌酐水平。如果经上述治疗不能达到血压控制目标，可以加二线药物β受体阻滞剂或非二氢吡啶类钙通道阻滞剂。如果血压还达不到期望值，再加利尿剂。只有当用上述药物不能将血压控制在理想范围，或者病人对上述药物不能耐受时，才加二氢吡啶类钙通道阻滞剂（DCCB）或α肾上腺素能阻滞剂（因DCCB对DN的作用尚有争议）。

可以采用相同的方案治疗尿白蛋白正常的糖尿病伴高血压的病人，目的是预防糖尿病肾病的发生。有微量白蛋白尿而血压正常的糖尿病病人，如果能耐受的话，也建议使用ACEI或ARB，其主要目的是为了降低尿白蛋白水平。

DN预后不良，由于其肾脏病变为慢性进行性损害，临床症状出现较晚，一般出现尿蛋白时病程多在10年以上，现已肯定在糖尿病肾病早期有“隐匿期”，肾小球已有病变，但无任何临床表现，唯一改变只是UAE增加。临床DN一旦出现持续性蛋白尿，其肾功能将不可遏制地进行性下降。约25%的病人在6年内，50%病人在10年内，75%病人在15年内发展为终末期肾功能衰竭，从出现蛋白尿到死于尿毒症平均间隔10年，每日尿蛋白>3.0g者多在6年内死亡。DM控制不佳，高血糖、高血压和饮食高蛋白能加速DN病人肾功能的恶化。另外近年来观察证实吸烟对DN也是一个危险因素，DM吸烟者19%有蛋白尿，不吸烟者仅8%有蛋白尿。约5~15%的糖尿病人发生尿毒症，但年龄在50岁以下者为40~50%，相对以年龄在26~45岁之间的死亡率最高，是年青DM病人死亡的重要原因。DN的预后也与其肾脏病理改变性质有关，弥漫型较结节型DN易进展至尿毒症。