高血压性肾损害

 

肾脏既是血压调节的重要器官，同时又是高血压损害的主要靶器官之一。肾脏担负着对血容量、电解质平衡以及对肾素-血管紧张素系统（RAS）调节的重要作用。肾脏有着丰富的血管,极易受到高血压的损害。肾功能正常对于维持血压的稳定有着重要的作用。肾功能一旦受损,将使高血压加重,高血压又进一步加重肾损害,如此形成恶性循环,最终导致肾功能不全以及心、脑等重要脏器损害。山东中医药大学附属医院肾内科郭兆安

临床上将高血压造成的肾脏结构和功能的改变，称为高血压性肾损害，主要为小动脉性肾硬化。高血压持续5-10年，即可引起肾脏小动脉硬化（弓状动脉及小叶间动脉肌内膜增厚、入球小动脉玻璃样变）、管壁增厚、管腔变窄，进而继发肾实质缺血性损害，包括肾小球缺血性皱缩、硬化，肾小管萎缩，肾间质炎细胞浸润及纤维化，导致良性小动脉性肾硬化症；而急进性高血压或恶性高血压所致的恶性小动脉性肾硬化症目前相对较少。

近年来，由于高血压患者日益增多，良性小动脉性肾硬化症发病率也在明显上升。该病在西方国家较常见，是终末期肾衰竭的第2位病因（约占25%），仅次于糖尿病肾病。在我国，良性小动脉性肾硬化症在终末期肾衰竭腹膜透析和血液透析患者病因中，分别占第2位（14.8%）及第3位（8.9%），在腹膜透析中仅次于慢性肾炎，在血液透析中仅次于慢性肾炎和糖尿病肾病。但是，高血压对肾脏的危害性并没有得到人们的充分认识。

1高血压病引起肾脏损害的严重性

据文献报道,约18%的高血压病患者最终出现肾功能不全.在接受降压治疗的高血压病患者中,4%-16%的患者尿蛋白排泄异常.高血压病患者发生肾损害的比例随地区、人种、年龄和性别的不同而有差异：高血压造成终末期肾脏疾病（ESRD）患者以美国最高（28.5％），欧洲次之（13％），日本较低（6％）。美国黑人高血压病含着ERSD的患病率约是美国白人高血压病患者的6倍。高血压造成的ERSD以65岁以上的老年人为主，男性较女性更容易因高血压而出现肾脏损害，说明环境因素、遗传背景在高血压病肾损害中有着重要的作用。我国每年因高血压病进入RESD的患者人数尚无报道。

2高血压肾损害的病理改变

良性高血压最常见的肾病理改变以肾小球硬化为主，表现为入球小动脉玻璃样变、小叶间动脉及弓状动脉肌内膜肥厚。随着血管壁增厚，管腔狭窄发展，肾小球和肾小管呈缺血性改变。肾小球毛细血管皱缩，系膜基质增加，球囊壁增厚，最终导致萎缩和硬化；而正常的肾单位代偿性肥大，故肾脏外观呈细颗粒状萎缩肾。恶性高血压引起的血管典型改变为小动脉壁的纤维素样坏死和内膜重度增生呈葱皮样表现。肾小球毛细血管襻可出现阶段性纤维素样坏死，毛细血管腔内血栓形成。

3高血压性肾损害的机制

3．1血流动力学：良性小动脉性肾硬化症的发生率与高血压的严重程度和持续时间呈正相关。发生高血压时，肾脏小动脉处于收缩状态。肾血管阻力（RVR）升高，肾血流量（RBF）下降。早期由于出球小动脉的收缩程度较入球小动脉更为显著，肾小球滤过率（GFR）尚可保持在正常范围内。随着高血压的持续进展，出现肾小动脉硬化，顺应性下降，加之小动脉管壁增厚，管腔狭窄。RBF进一步下降，导致缺血性肾实质损害。肾小管对缺血较肾小球敏感，而且高血压时肾小球高灌注，维持正常的GFR，使得肾小管的负荷并未减少，因而更容易加重肾小管损伤。高血压性肾损害最早出现的临床表现是肾小管功能障碍，主要表现为肾小管浓缩功能障碍，夜尿增多，低相对密度、低渗透浓度尿。当肾小球出现缺血性损害时，会出现尿成分异常，表现为轻、中度蛋白尿，而尿中有形细胞成分较少。

由于在部分高血压导致的肾小球硬化中并未观察到肾小动脉硬化，近来的观点认为，高血压性肾损害并不完全为缺血性损害，肾小球内高灌注、高压力及高滤过（“三高”）的存在是促进肾实质损害，尤其是肾小球硬化的主要发病机制。肾小球内高压及高应切力引起血管内皮细胞功能损伤，产生血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、内皮素-1（ET-1）、血栓素A2（TXA2）、转化生长因子β2（TGF-β2）以及血小板源生长因子（PDGF）等活性因子，导致血管收缩，刺激系膜细胞增殖和胶原沉积，促进细胞外基质（ECM）合成和分泌增加。肾小球内高压还可以导致肾小球脏层上皮细胞损伤，使基底膜的通透性增加，引起蛋白尿。上述病变最终导致肾小球硬化，肾单位丧失。肾小球内的“三高”现象的产生与以下因素有关：（1）原发性高血压时，尽管入球小动脉收缩，但相对于增高的血压而言，其收缩强度远远不够，因而使得全身性高血压仍能传递入肾小球毛细血管内。（2）良性小动脉性肾硬化症发生以后，由于部分肾单位被毁坏，残存肾单位为代偿排泄代谢废物，肾小球即会出现高灌注、高压力及高滤过。所以，原发性高血压患者的肾脏既有缺血性低灌注的肾单位，也有高灌注为特征的肾单位，以后者居多。

    3．2非血流动力学：（1）性别与种族：男性比女性更容易倾向于发生高血压性小动脉病变。美国原发性高血压有肾功能损害者，黑人为白人的5～6倍。在相同血压条件下，黑人的肾脏更容易受损，可能与黑人盐敏感型较多有关。（2）锂－钠反转运异常：原发性高血压患者锂－钠反转运增加，导致GFR和滤过分数增加，近端肾小管钠重吸收增加，血浆肾素活性增高，以及微量蛋白尿增加。（3）代谢异常：包括胰岛素抵抗、高尿酸血症、高脂血症等因素，促进高血压患者血管病变的发展。（4）氧化应激：有人发现，醛固酮及盐慢性灌注的高血压SD大鼠尿蛋白排泄率显著增加；同时，肾皮质NADPH氧化酶亚基p22phox、Nox-4和gp91phox mRNA表达显著升高；肾皮质、尿中脂类过氧化反应产物（TBARS）水平明显升高。引人注目的是，抗氧化治疗使高血压SD大鼠血压下降，肾皮质、尿中TBARS水平恢复正常，并使尿蛋白排泄率下降，提示NADPH氧化酶介导的氧化应激参与了醛固酮诱导的高血压肾损害。还发现，氧化应激通过激活丝裂素活化蛋白激酶（MAPKs）通路介导肾脏损害。在原发性高血压导致的肾损害中，氧化应激也发挥关键作用。局部内皮细胞受损，一氧化氮产生减少可能是活性氧增加的原因。

    3．3其他因素：血管紧张素转换酶基因（ACEI/D）的基因多态性与原发性高血压肾动脉硬化明显相关。血管紧张素Ⅱ1型受体（AT1R）基因型对高血压患者群肾功能有显著性影响。AC基因型或C等位基因可能恶化肾功能。此外，体重指数、吸烟等也是高血压患者发生肾损害的影响因素。

    4高血压肾损害的诊断

4．1早期诊断指标：在高血压患者已有肾功能损害的较早期阶段，肾脏一般没有明显的结构和功能改变，几乎没有或极少有临床症状和体征。尿素氮和肌酐在早期不能反映肾小球的滤过功能，用常规监测方法难以较早判断肾脏损害情况。由于原发性高血压病程中肾小管、肾小球受到不同程度的损害，尿微量蛋白的检测可作为早期诊断的敏感指标，能较早地反映肾小球滤过功能、近曲小管重吸收性及分解代谢功能。尿微量蛋白包括了尿微量白蛋白、β₂微球蛋白（β₂-MG）、尿视黄醇结合蛋白（RBP）、N-已酰-β-氨基葡萄糖苷酶（NAG）等。所谓微量白蛋白尿是指尿白蛋白的排泄率在目前所制定的正常标准以上但又达不到临床诊断蛋白尿的标准，其值为20～200μg/ml（30～300mg/24h）。尿微量白蛋白排出量的多少，可反映肾小球的损伤程度。β₂-MG是体内所有有核细胞的固有成分，几乎全部由肾小球滤过，99％被肾小管重吸收，是判断肾小管、肾间质损害的敏感指标。RBP主要功能是从肝脏转运视黄醇到上皮细胞，其临床意义与β₂-MG基本相似，但比β₂-MG在酸性环境中的稳定性高，是较β₂-MG更可靠的反映近曲小管重吸收功能的标志物。NAG是来自近曲小管的溶酶体，在尿中相对稳定，不能经肾小球滤过。目前NAG被认为是肾小管损害的最敏感指标。尿微量蛋白的检测是一项简单而又无创伤的检验方法，定期联合检测高血压患者的尿微量蛋白的含量，对早期肾小球、肾小管的损害可提供临床诊断依据，以便早期采取综合治疗措施，防止肾动脉硬化，对制止或延缓高血压患者的肾损害有重要意义。

4．2临床诊断指标：良性肾小动脉硬化的发生与高血压的程度和持续时间呈正相关，一般在原发性高血压持续5～10年后。首发的临床症状可能是夜尿增多，主要因肾小管发生了缺血性病变，尿浓缩功能开始减退，继之出现蛋白尿，表示肾小球已发生病变。在临床上诊断高血压良性小动脉性肾硬化主要依据：（1）有确切和持续高血压病史；（2）高血压的发病年龄虽在25～45岁之间，但病程往往在10年以上，年龄越大发病率越高；（3）伴有高血压的其他脏器损害，如左心室肥厚、眼底血管病变等；（4）临床上突出表现为肾小管间质损害，如夜尿增多、尿渗透压低、尿浓缩功能减退，部分患者可表现为轻度蛋白尿及少量红细胞尿，少数表现为血清肌酐升高；（5）肾脏B超检查病变晚期双肾缩小，CT检查肾表面呈颗粒状凹凸不平；（6）排出原发性肾脏并伴有高血压的病例；（7）一般不做肾活检，当肾活检时，可呈现以肾小动脉硬化为主的病理改变。

5高血压肾损害的防治

5．1高血压肾脏损害的预防：主要是重视高血压病的防治。目前，随着国内外对高血压发病机制的深入广泛研究，发现高血压是一种具有多种不同发病机制的疾病，不仅有血流动力学异常，也伴有脂肪、糖代谢紊乱和心、脑、肾等靶器官的不良重塑。因此其治疗应在有效控制血压水平的同时，改善上述诸代谢紊乱，预防和逆转靶器官的不良重塑，这是降低心血管并发症的发生和病死率的关键。不同患者，高血压病程的不同阶段发病机制均各异，因此抗高血压治疗应因人而异，要求个体化。高血压防治的最终目的应该是控制危险因素，保护靶器官，提高患者的生存率。

5．2降压药物使用原则：（1）任何药物开始治疗时应采用有效的最低剂量，以减少不良反应，如果单个药物治疗有效但血压控制不理想，只要患者耐受良好则应增加药物剂量；（2）尽量应用长效制剂达到全天候治疗，其优点是患者依从性好、平稳降压，对减少心血管危险事件及保护靶器官损害较短效制剂好；（3）合理选择联合用药以达到最高的降压效应而使不良反应最少，如果一个药物疗效差或不耐受，目前一般宁可加用小剂量的第2个非同类药物，而不是增加第1个药物的剂量，使第1、2个药物都在低剂量范围内，则疗效好而不良反应较少。

5．3降压目标：美国预防、检测、评估与治疗高血压全国联合委员会第7次报告（JNC-Ⅶ）和2003年世界卫生组织及国家高血压协会（WHO/ISH）的指南主张将慢性肾脏病患者的血压控制在130/80mmHg以下。2003年欧洲高血压指南指出，当尿蛋白>1g/d时，血压应降至更低，应<125/75mmHg。美国肾脏病膳食改良试验（MDRD）循证医学试验结果指出，当尿蛋白>1g/d时，平均动脉压（MAP）应控制在125/75mmHg以下；尿蛋白<1g/d时，MAP应控制在130/80mmHg以下。但仍有许多研究和临床试验显示，虽然患者的血压得到了严格控制，其肾功能仍然逐步恶化。所以，选择合适的抗高血压药物，阻止高血压性肾硬化患者肾脏损害的进一步发展至关重要。

5．4药物的选择

5．4．1血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）：目前认为在降压药物中，ACEI是保护肾脏最有效的药物，对延缓肾损害进展疗效尤为显著，应予首选。该类药物能通过血流动力学效应及非血流动力学效应两种途径延缓肾损害进展。其肾脏保护作用包括：（1）改善肾脏血流动力学；（2）降低蛋白尿；（3）抑制ECM沉积，延缓肾小球硬化；（4）维持肾脏调节水钠平衡的功能；（5）改善胰岛素敏感性；（6）改善脂代谢异常；（7）恢复非调节型高血压患者肾血管的反应性；（8）抗氧化应激。

肾功能不全的患者，当Scr<265μmol/L时可应用ACEI降低血压及保护肾功能，但是用药后，尤其开始用药的前两个月内必须认真监测血钾及Scr变化。一旦出现Scr增高，如果增幅不超过基础值30％，为正常药物反应，不需停用ACEI；如果Scr增幅超过基础值的30％～50％，即为异常药物反应，应及时停用ACEI。此异常反应在有效循环血容量不足以及肾动脉狭窄时容易出现。由于RBF减少，为维持正常GFR，在AngⅡ的作用下，肾小球出球小动脉收缩。ACEI的应用使AngⅡ生成减少，出球小动脉扩张，破坏了这一代谢机制，使GFR显著下降，Scr随之明显升高。肾小球血液动力学的这一异常反应，在及时停用ACEI后一般均可恢复。当Scr恢复至原水平，且肾缺血因素也被纠正后，为控制系统高血压及保护肾脏可再次应用ACEI。当Scr>265μmol/L时，一般不主张应用ACEI。因为此时残存肾小球已经很少，高灌注、高压力及高滤过已是其必不可缺的代偿机制。但是对于有经验的肾脏科医生，Scr水平在354μmol/L甚至于442μmol/L时，也是可以应用ACEI的，但需要密切观察Scr和血钾情况。另外，在一直使用ACEI治疗过程中，如果Scr逐渐上升，即使大于265μmol/L，也不应停药。这种情况表明肾功能经过治疗后虽然得到改善，但最后还是进展到Scr上升阶段。一旦停药，Scr会加速升高。如果患者已发展至终末肾衰竭进入透析治疗，为控制高血压还可再用ACEI。

选择ACEI类药物时应注意一下两点：（1）应选用对肾组织渗透力高的药物，如贝那普利（benazepril）及雷米普利（ramipril），因能有效地抑制肾脏局部肾素－血管紧张素系统（RAS），发挥最大治疗效益。（2）对于伴有肾功能不全的患者，宜选择肾脏及肾外双通道排泄的药物，如福辛普利（fosinopril），贝那普利和雷米普利，因为若药物仅能从肾脏排泄，则容易在体内蓄积而增加不良反应。

5．4．2血管紧张素受体拮抗剂（ARB）：AngⅡ至少有4种受体（AT1R、AT2R、AT3R、AT4R），其中致病效应主要通过AT1R介导。该类药物具有ACEI类似疗效，且存在如下优点：（1）作用不受ACE基因多态性影响；（2）能抑制非ACE催化产生的AngⅡ致病作用；（3）促进AngⅡ与AT2R结合发挥有益效应。此外，ARB的不良反应也比ACEI轻：（1）ARB多以胆汁排泄为主，肾功能不全时不易蓄积；（2）ARB不影响激肽酶，无咳嗽、血管水肿等不良反应。当然，ARB并不完全具备ACEI所有的功效：如ACEI使Ang-1～7和激肽酶降解减少。Ang-（1～7）作用于特异性Ang-1～7受体，可引起血管扩张、血压下降，并有抗增殖作用；缓激肽可以升高一氧化氮、前列环素、内皮衍生超极化因子和t-PA，具有扩张血管、抗增殖和抗氧化应激的作用。ARB则未发现上述作用。

ARB同ACEI一样，也能作为治疗肾实质性高血压，包括良性小动脉性肾硬化症发生后的高血压的首选药，而且ACEI与ARB联合应用的疗效更好。目前，肾素阻滞剂已被研制成功，正处于临床验证阶段，不久将可能应用于临床。相信肾素阻滞剂会具有更完善的阻断RAS作用，会给高血压治疗带来更大的益处。应用ARB及ACEI时，钠摄入量过多会明显影响降压疗效。所以，服用这两类药时一定要限制食盐，并提倡合用小剂量利尿剂，Ccr25>ml/min时用噻嗪类利尿药；Ccr<25ml/min时需用袢利尿剂。

5．4．3钙离子通道阻滞剂（CCB）：CCB的疗效十分确切，但是双氢吡啶类CCB扩张入球小动脉强于扩张出球小动脉。目前观点认为，用双氢吡啶类CCB治疗肾实质性高血压时，包括治疗良性小动脉性肾硬化症发生后的高血压，肾小球内血流动力学的变化时有利（“三高”降低）还是有害（“三高”升高），关键要看能否将系统高血压降到目标值。研究证明，将系统高血压降达目标值后，此时降低高血压的效益已能克服其扩张入球小动脉的弊端，而使肾小球内“三高”得到改善。此外，双氢吡啶类CCB也具有一些非血流动力学效应。该类药能减轻肾脏肥大，减少系膜组织对大分子物质的捕获；减弱生长因子的有丝分裂反应，抑制自由基形成，促进一氧化氮产生；改善线粒体钙负荷及降低残存肾单位代谢等，这些作用也可能发挥肾脏保护作用。CCB与ACEI及ARB比较，在治疗高血压上还有如下优点：降压作用不受钠入量影响；肾功能衰竭患者仍能应用；无引起高血钾症。

5．4．4其它降压药：如利尿药、β受体阻断剂及α受体阻断剂等，都具有血压依赖性肾小球血流动力学保护效应，因降低系统高血压而间接降低肾小球内“三高”，但是，至今尚未发现它们具有非血压依赖型肾脏保护作用，为此，他们在降压治疗上多作为配伍药物。

除积极治疗高血压外，抗氧化治疗，积极处理高血压肾脏损害的危险因素，如胰岛素抵抗、高尿酸血症、高脂血症等对良性小动脉肾硬化症患者的病程和预后都很重要。良性小动脉性肾硬化症导致的肾功能不全也需要治疗。在未进入终末肾衰竭前，应按非透析保守疗法治疗；进入终末肾衰竭后，则应及时进行透析或肾移植。