中国糖尿病防治指南(十二)

六、糖尿病肾病山东中医药大学附属医院肾内科郭兆安

（一）糖尿病肾病的表现及分期

Mongensen将1型糖尿病肾损害分为5期，约每5年进展一期，该分期现已被临床医师广泛采用。其实，2型糖尿病肾损害过程也与此相似，只不过2型糖尿病肾损害进展比1型糖尿病快（约每3～4年进展一期），这可能与2型糖尿病多发生于中、老年人，肾脏已有退行性变，且多合并高血压及高脂血症相关。现将这5期的临床病理表现简述如下：

1、肾小球高滤过期

此期主要表现为肾小球滤过率（GFR）增高。如果及时纠正高血糖，GFR变化仍可逆转。此期病理检查除可见肾小球肥大外，无其他器质性病变。

2、无临床表现的肾损害期

此期可出现间断微量白蛋白尿，患者休息时尿白蛋白排泄率（UAER）正常（<20μg/min或<30mg/d），应激时（如运动）增多，超过正常值。在此期内患者GFR可仍较高或降至正常，血压多正常。此期病理检查可发现（常需电镜检查确定）肾小球早期病变，即系膜基质轻度增宽及肾小球底膜（GBM）轻度增厚。

3、早期糖尿病肾病期

出现持续性微量白蛋白尿（UAER持续在20～200μg/min或30～300mg/d）为此期标志，但是尿常规化验蛋白仍阴性。此期患者GFR大致正常。血压常开始升高。病理检查肾小球基质增宽及肾小球基底膜（GBM）增厚更明显，小动脉壁出现玻璃样变。一般认为从此期起肾脏病变已不可逆。

4、临床糖尿病肾病期

尿常规化验蛋白阳性即标志进入该期，此期病情进展迅速，三四年内出现大量蛋白尿（>3.5g/d）及肾病综合征。严重肾病综合征病例常呈现大量腹水及胸腔积液，利尿治疗疗效差。此期患者GFR减低，血压明显升高。病理检查肾小球病变更重，部分肾小球已硬化，且伴随出现灶性肾小管萎缩及肾间质纤维化。

5、肾衰竭期

从出现大量蛋白尿开始，患者肾功能加速恶化直至肾衰竭。患者出现肾性贫血。糖尿病肾病与多数原发性肾小球疾病不一样，患者虽已进入肾衰竭期，可是尿蛋白量却不减，可呈现肾病综合征。这将增加晚期糖尿病肾病患者肾脏替代治疗的困难，因为患者更难维持营养，更易出现并发症。此时若作病理检查，将只能见到晚期肾脏病变，即多数肾小球硬化、荒废，多灶性肾小管萎缩及肾间质广泛纤维化。

为此，糖尿病肾病可参考如下标准进行诊断：糖尿病病史（常在6～10年以上），出现持续性微量蛋白尿（UAER达20～200μg/min或30～300mg/d），即应拟诊“早期糖尿病肾病”；如果病史更长，尿蛋白阳性，甚至出现大量蛋白尿及肾病综合征，即应考虑：“临床糖尿病肾病”诊断。不过，确诊糖尿病肾病前必须除外其他肾脏疾病，必要时需做肾穿刺病理检查。组织病理检查如见肾小球无明显细胞增生，仅系膜基质弥漫增宽及GBM广泛增厚（早期需靠电镜检查证实），尤其出现Kimmelstiel-Wilson结节时，诊断即确立。糖尿病肾病及眼底病变均为糖尿病的微血管并发症，两者常同时出现，因此发现糖尿病眼底病变（尤其是微血管瘤等）亦能提供支持糖尿病肾病诊断的旁证。

（二）预防糖尿病肾病的措施

对糖尿病患者采用下列治疗措施可预防糖尿病肾病的发生及进展

1、控制高血糖

从患糖尿病起即应积极治疗高血糖，而且一定要严格达标：空腹血糖<6.1mmol/L(110mg/dl)，餐后血糖<8.0mmol/L(144mg/dl)，糖化血红蛋白<6.5%，不能达标将无法有效预防糖尿病肾病的发生及进展。控制高血糖的具体措施请参见本指南有关内容。

2、应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）

糖尿病患者从出现微量白蛋白尿起，无论有无高血压均应服用ACEI或ARB，因为此类药不仅能降低高血压，而且还能减少尿白蛋白及延缓肾损害进展。

具体用药时需注意：1）尽量选用长效、双通道（肾及肾外）排泄物；

2）服药需从小量开始，无副作用时逐渐加量，为有效减少尿白蛋白及延缓肾损害进展常需较大药量（比降血压剂量大），服药时间要久（常需数年）；3）要密切观察副作用如咳嗽、高血钾及血清肌酐迅速增高（高于服药前30%～50%，常出现于肾缺血时）等，必要时停药。但是高血钾被纠正，肾缺血被解除且肌酐回复原有水平后，仍可重新用药；4）双侧肾动脉狭窄、妊娠及血清肌酐>265μmol/L(3mg/dl)的患者不宜用此类药物。

3、控制高血压

凡是合并高血压的糖尿病患者都要积极控制高血压，而且也要严格达标；无肾损害及尿蛋白<1.0g/d的患者，血压应控制达<130/80mmHg，尿蛋白>1.0g/d的患者，血压应控制达<125/75mmHg。控制高血压的具体措施请参见本指南有关内容。

4、控制高血脂

凡是并发高脂血症的糖尿病患者都应进行调脂治疗，以将血脂控制达标：TC<4.5mmol/L,LDL-C<2.6mmol/L,HDL-C>1.1mmol/L,TG<1.5mmol/L.对保护靶器官而言，降低TC及LDL-C尤为重要。治疗高脂血症的具体治疗措施请参见本指南有关内容。

（三）糖尿病肾病的治疗

1、对肾病综合征的治疗

糖尿病肾病所致肾病综合征只能对症治疗，即利尿消肿，且治疗困难。常需先静脉滴注胶体液扩容，再静脉注射袢利尿剂（呋塞米或布美他尼等）才能获效。应用静脉胶体液时要注意：

1）宜首选低分子右旋糖酐（分子量20～40kD）或羟乙基淀粉代血浆（706代血浆，分子量25～45kD），此分子量的胶体物质既能扩容又能渗透性利尿，两者兼顾。

2）要用含葡萄糖而不含氯化钠的胶体液，以免加重水钠潴留，不过此时必须加适量胰岛素入点滴瓶以帮助利用葡萄糖。

3）若尿量少于400ml/d时，要慎用或不用上述胶体液，以免造成渗透性肾损害。此外，患者必须严格采用低盐饮食（食盐3g/d）。

如果患者水肿及体腔积液极重上述治疗无效时，还可用血液净化技术进行超滤脱水。若患者存在血容量不足，超滤前宜适量补充胶体液，并控制好超滤速度及脱水量，以避免发生低血压。

2、对肾功能不全的治疗

糖尿病肾病患者出现肾功能不全时应采取如下综合治疗：

（1）延缓肾损害进展：除继续应用前述措施（服ACEI或ARB，控制高血糖、高血压及高血脂）外，还应限制蛋白质入量。糖尿病肾病肾功能不全患者蛋白质入量应限制到什么程度，认识尚未统一，可参考的方案是：每日进食蛋白质0.6g/kg，同时服用α酮酸-氨基酸制剂，并保证每日热量达125～146kJ/kg(30～35kcal/kg)以避免营养不良的发生（需密切监测患者营养指标）。

（2）排出体内代谢毒物：采用肠胃透析治疗，即服用含中药大黄的药物，或用含大黄的中药煎剂保留灌肠。

（3）维持机体内环境平衡：应注意纠正水、电解质及酸碱平衡紊乱；应使用红细胞生成素及铁剂治疗肾性贫血；并使用活性维生素D3治疗甲状旁腺功能亢进及相关肾性骨病。

（4）对终末肾衰竭的:治疗：同其他肾脏病导致终末肾衰竭一样，只能进行肾脏替代治疗包括血液透析、腹膜透析及肾移植。但是，对糖尿病肾病终末肾衰竭患者开始透析要早，因为糖尿病很易继发严重心、脑血管及神经病变，透析过晚将影响患者生活质量及生存率。糖尿病肾病开始透析的指征是：血清肌酐>530μmol/L(6mg/dl),肌酐清除率<15～20ml/min。

（四）肾功能不全时糖尿病的治疗

肾功能不全发生后，对应用糖尿病治疗药物有一些特殊要求，必须遵从。

1、胰岛素

肾功能不全患者需调整胰岛素用量，此时体内胰岛素可能存在两种截然不同的情况：肾功能不全时肾小管遭破坏，体内胰岛素降解减少，胰岛素需减量；另一方面，肾功能不全患者又可能产生胰岛素抵抗，此时需加大胰岛素剂量才能有效控制血糖。不同患者情况不同，应密切监测患者血糖变化来调节剂量。

2、口服降糖药

肾功能不全发生后，某些口服降糖药体内代谢发生变化，必须调节剂量或停用。

1）磺脲类药：这类药主要经肾排泄，肾功能不全时体内药物蓄积易诱发低血糖，故应禁用。不过格列喹酮例外，其代谢产物仅5%经肾排泄，故轻到中度肾功能不全时仍可应用，仅终末肾衰竭患者需适当减量。

2）格列奈类药：这类药在轻、中度肾功能不全时仍可应用。

3）双胍类药：这类药主要经肾排泄，肾功能不全时体内药物蓄积易导致严重乳酸性酸中毒，故应禁用。

4）噻唑烷二酮类药：这类药在轻、中度肾功能不全时仍可应用。

5）α糖苷酶抑制剂：这类药口服后仅约2%吸收入血，其余均从肠道排出，故肾功能不全时仍可服用。

七、糖尿病神经病变

（一）糖尿病神经病变的分类与临床表现

糖尿病诊断后的10年内常有明显的临床糖尿病神经病变的发生，其发生率与病程相关。有近60%～90%的患者通过神经功能详细检查，均有不同程度的神经病变，其中30%～40%的人无症状。在吸烟、≥40岁及血糖控制差的糖尿病患者中糖尿病神经病变的发病率更高。高血糖导致神经病变的机制复杂，但良好的血糖控制可以延缓本病的发生与进展。

1、局部神经病变

又称单神经炎，好发于老年糖尿病患者，起病突然，伴疼痛，主要与营养神经的血管阻塞有关。常受累的神经有动眼神经、外展神经、面神经等颅神经，出现眼睑下垂、复视、斜视；累及正中神经、尺神经可发生腕管综合征；累及桡神经、股神经、大腿外侧皮神经、腓神经、足跖正中与外侧神经，可出现皮肤疼痛、麻木、感觉减退甚至感觉消失；累及单根神经迷走神经、坐骨神经，可导致腰痛、腿痛，胃痉挛、胃疼痛与胃蠕动等功能障碍。

2、弥漫性多神经病变

近端运动神经病变：也称糖尿病性肌萎缩或糖尿病性股神经病变，与慢性炎性多神经脱髓鞘病变、神经结构破坏、神经蛋白漏出引起自身免疫病变有关，主要发生在老年糖尿病患者，缓慢或突然起病，以大腿或髋骨骨盆疼痛为主诉，近端肌无力，不能从坐姿站起，必须用手支撑才能站立，严重的肌萎缩者可呈恶病质。

远端对称性多神经病变：

1）痛性神经病变：为急性（少于6个月）或慢性（持续半年以上），患者疼痛剧烈（多见于下肢），但除电生理检查可发现异常外，无阳性体征。

2）周围感觉神经病变：四肢远端有本体觉、位置觉、振动觉、温度觉异常，患者有共济失调、走路不稳如踩棉花样，四肢远端有蚁行感，或手套、袜套样感觉，也可伴深部钝痛与痉挛样痛。

3）周围运动神经病变：导致手指、足趾间小肌群萎缩无力。

3、糖尿病性自主神经病变

起病潜伏、缓慢，在糖尿病确诊一年内就可以发生。主要影响心血管系统、消化系统、泌尿生殖系统、血管输缩功能、瞳孔和汗腺等功能，临床表现多种多样。

（1）心血管系统自主神经病变

①安静时心率加快（>90次/分），而运动时心率不加快；

②卧位高血压、夜间高血压或体位性低血压；

③无痛性心肌梗死、猝死、难治性心力衰竭；

④QT间期延长综合征。

（2）消化系统自主神经病变

①食管反流征：腹胀、烧心；

②胃轻瘫、胃麻痹、肠麻痹和麻痹性肠梗阻：恶心、呕吐、便秘；

③肠激惹：腹泻甚至大便失禁；

④腹泻与便秘交替出现。

（3）泌尿生殖系统自主神经病变

①膀胱功能紊乱：尿潴留、尿失禁；

②骶神经自主神经病变的男性可有阳痿或早泄。

（4）汗腺与周围血管

①出汗异常：下肢皮肤干、凉、无汗，而上身大量出汗；

②血管的舒张与收缩幅度减少，血管运动紧张性减弱；

③周围皮肤动、静脉分流开放，血流量增加，静脉及毛细血管床扩张，压力升高，周围皮肤水肿。

（5）瞳孔：瞳孔缩小，对光反应迟钝或消失。

（6）对代谢的:影响：对低血糖感知减退或无反应，自行从低血糖中恢复的过程延长。

（二）糖尿病神经病变的治疗

治疗的目标为缓解症状及预防神经病变的进展与恶化。

1、病因治疗

1）纠正高血压、高血糖、血脂紊乱及其他治疗：积极控制高血糖，使用血管紧张素转换酶抑制剂、钙通道阻滞剂等降血压药，根据情况使用调血脂药、阿司匹林、抗氧化剂（维生素E、C）等综合治疗均有益于纠正糖尿病神经病变的多种病理生理异常。已有严重神经病变的糖尿病患者，应采用胰岛素治疗。

2）神经营养素：如维生素B1、B12、甲基维生素B12等。

3）改善神经微循环：如丹参、川芎嗪、葛根素、山莨菪碱和前列腺素E2脂质体等。

2、对症治疗

1）止痛：利多卡因、丙咪嗪、曲马多、左旋苯丙胺、卡马西平、苯妥英钠、硝基安定。胰岛素泵强化治疗：于2周内多可缓解疼痛。降钙素皮下注射（100IU/d）连续2周，1/3的人疼痛可完全消失。外涂辣椒素膏，开始时疼痛可稍加重，但2～3周后即可缓解。

2）直立性低血压：睡觉抬高床头，缓慢地变换姿势。下肢用弹力绷带加压包扎或穿弹力袜增加外周阻力以提高血压，严重者可口服强的松5mg/d，并禁用外周血管扩张剂，降压药剂量调整以立位血压为准。

3）胃肠道症状：①胃肠麻痹：少食多餐，食物宜少渣低脂，口服胃复安、多潘立酮、莫沙必利或中药②腹泻：口服甲硝唑及抗生素③便失禁：阿托品苯乙哌啶止泻，生物反馈技术；④胆酸吸收不良：考来烯胺、洛哌丁胺、可乐定或生长抑素，不吃含粗纤维，谷胶及大量麸质的谷类。

4）尿潴留：甲基卡巴胆碱，α受体阻滞剂，有严重尿潴留的患者可通过外科手术膀胱造瘘。

5）肌无力：加强肌力训练，足畸形者可穿矫形鞋。

6）感觉缺如或减退：应远离火源、热源，注意足部日常自我保健。

7）勃起功能障碍：见本指南有关内容。