活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识

                                (修订版)

                《活性维生素D的合理应用》专家协作组山东中医药大学附属医院肾内科郭兆安

    慢性肾脏病(CKD)，特别是肾功能不全患者常常存在着矿物质代谢的紊乱，其可以引起全身多系统的损害，包括骨病及心血管疾病。根据K/DOQI指南的建议，从CKD3期就应开始进行有关的检测和治疗。监测的指标包括矫正的血清总钙、血磷和全段甲状旁腺激素(iPTH)水平。

    继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)是矿物质代谢紊乱的重要表现类型之一，其不仅可引起骨骼的严重损害，而且可以加重钙磷代谢异常，引起皮肤痰痒、贫血、神经系统损害及心血管疾病等。

    活性维生素D是治疗SHPT的重要药物，不仅有利于继发性甲旁亢相关骨病的治疗，也有利于SHPT所致的全身其他脏器损害的好转。但是使用活性维生素D不加监测，又会导致一系列不良后果。因此，必须合理使用活性维生素D，并严格监测血iPTH、钙、磷和钙磷乘积(CaxP)等。

表1  CKD不同时期iPTH及血钙、磷水平的目标范围

CKD分期        PTH目标范围                                 钙磷维持水平

                                                  Ca                        P     

3期             35-70 pg/ml                   8.4-9.5 mg/dl             2.7-4.6 mg/dl

               (3.85-7.7 pmol/L)              (2.10-2.37 nunol/L)    (0.87-1.49 mmol/L)

4期             70-110 pg/ml

               (7.1-12.1 pa;I/L)               同上                        同上

5期           150-300 pg/ml                8.4-10.2 mg/dl"          3.5-5.5 mg/dl

              (16.5-33 pmol/L)               (2.10-2.54 mmd/L)   (1.13-1.78 mmol/L)

*血钙应以矫正钙浓度为标准，矫正钙二血清总钙++0,8x(4一血清白蛋白浓度g/dl);"S期患者血钙、磷浓度应尽量接近目标值的低限为佳

 

    一、CKD患者校正的血清总钙、血磷和全段甲状旁腺激素(iPTH)水平的目标值

     根据CKD的不同分期，要求血iPTH及钙、磷水平维持在目标值范围。钙磷乘积应<55 mg²/dl ²(4.52 mmol ²/l ²

 

    二、继发性甲旁亢的治疗原则

    (一)降低血磷

    1.限制饮食中磷的摄人:每日摄人量控制于800-1000 mg以内。

    2.磷的结合剂的使用:用于饮食限磷仍不能控制血磷在靶目标范围者。

    (1)含钙的磷结合剂，如碳酸钙、醋酸钙等，并于餐中服用，以最大程度发挥降血磷的作用。(为防止高血钙，由含钙的磷结合剂提供的总钙量不应超过1500 mg/d，包含饮食在内的总钙摄人量应低于2000 mg/d)o

    (2)有高血钙时应停用如含钙的磷结合剂，有条件可选择不含钙的磷结合剂，如Renagel ( Sevelamer HCL ) ,碳酸镧等。

    (3)如上述措施及充分透析仍然有严重的高血磷>2.26 mmol/L ( 7 mg/dl )，可短期(3 --4周)使用含铝的磷结合剂，然后改用其它制剂。

3.充分透析:增加透析频率和时间有助于磷的清除。

    (二)调整血钙

CKD各期患者均应维持血钙在靶目标值范围。对于低血钙伴有低钙症状或iPTH高于目标值范围者，可补充钙剂或使用活性维生素D制剂。同时须防止高血钙。透析患者血钙浓度>2.54 mmol/L(10.2 mg/dl)时应采取措施，如减少或停用含钙制剂及活性维生素D、使用低钙透析液(1.25 mmol/L或更低)等。

    (三)活性维生素D的应用

        应根据‘PTH水平，合理应用活性维生素D。在应用过程中密切监测iPTH、钙、磷水平，调整药物剂量。

(四)经过规范的药物治疗仍不能控制的严重的SHPT( iPTH持续>>800 pg/ml)，并且有顽固的高钙血症和(或)高磷血症，对治疗抵抗者，以及经同位素或超声检查证实存在甲状旁腺腺瘤或结节者，建议实施甲状旁腺次全切除术或甲状旁腺全切加自体移植术。

 

    三、继发性甲旁亢时活性维生素D的合理应用

    (一)作用机制

    I.直接作用:作用于甲状旁腺，降低PTH基因的转录，减少甲状旁腺细胞的增殖，抑制PTH的合成与分泌。

    2.间接作用:促进小肠对钙的吸收，提高血钙水平，反馈抑制PTH分泌。

    (二)适应证

1. CKD 3,4,5期的患者，血浆iPTH超过相应目标范围时(CKD3期>70 pg/ml , CKD4期>> 110 pg/ml , CKDS期>300 pg/ml)，需给予活性维生素D制剂。

表2应用活性维生素D时血iPTH、钙、磷的监测

CKD分期                           监测频率

               iPTH                    Ca                            P

3期           6月内至少1次/月       3月内I次/月               3月内I次/月

4期           6月后1次/3月            3月后1次/3月             3月后1次/3月

5期          3月内至少1次/月        1月内1次/2周             1月内1次/2周

               3月后1次/3月             1月后1次/月                1月后1次/月

 

 2.活性维生素D治疗前必须纠正钙、磷水平异常，使CaxP<55 mg²/dl ² 

 3.无肾功能迅速恶化，愿接受随访的患者。

    (三)活性维生素D使用方法

    目前国内的活性维生素D制剂有1,25  (OH)=D,及1-ct经维生素D"。下面就1,25(OH)}D，的应用方法推荐如下。

    1.小剂量持续疗法:主要适用于轻度SHPT患者或中重度SHPT患者维持治疗阶段。

    用法:0.25  wg，每天1次，口服。剂量调整:

    (1)若能使iPTH降低至目标范围，可减少原剂量的25%}SO%，甚至隔日服用。并根据iPTH水平，不断逐渐调整剂量，避免iPTH水平的过度下降及反跳，直至以最小剂量维持iPTH在目标值范围。

    (2)如果iPTH水平没有明显下降，则增加原来剂量的50%，治疗4-8周后iPTH仍无下降或达到目标范围，可试用大剂量间歇疗法。

    2.大剂量间歇疗法(冲击疗法):主要适用于中重度SHPT患者。

    用法:iPTH 300-500 pg/ml，每次1-2 wg，每周2次，口服;iP17-I 500-1000 pg/ml，每次2-4 wg，每周2次，口服;iPTH>1000 pg/ml，每次4-6 wg，每周2次，口服。

    剂量调整:

    (1)如果经治疗4-8周后，iPTH水平没有明显下降，则每周1,25(0H)尹，的剂量增加25 %-50% o

    (2)一旦iPTH降到目标范围，1,25(OH)=D,剂量减少25%--50%，并根据iPTH水平，不断调整1,25(0H)刃，剂量。最终选择最小的1,25(OH)=D,剂量间断或持续给药，

维持iPTH在目标范围。

    (四)应用活性维生素D治疗时血iPTH、钙、磷水平的监测

    1. CKD3,4期患者:(1)血钙、磷:在最初治疗的3个月内至少每月测定1次，以后可改为每3个月测1次;

(2)血清iPTH:在最初治疗的6个月内至少每月测定1次，以后可改为每3个月测1次。

    2.  CKDS期患者:(1)血钙、磷:在最初治疗的1-3个月内至少每2周测定1次，以后可改为每个月测1次;(2)血清iPTH:在治疗的前3个月内至少每月测定1次(最好每2周测定1次)，当达到目标范围后，可每3个月测1次。见表20

    3.在用低钙透析液、含钙的磷结合剂、大剂量活性维生素D冲击治疗或体内血钙、磷、iPTH变化大时，应根据病情相应增加血钙、磷和iPTH的监测频率，及时调整治疗。

    (五)应用活性维生素D常见的不良反应及其对策

    1.常见不良反应:血钙及血磷升高。此外，活性维生素D应用不当可使iPT"H过度抑制，则可能导致动力缺失型骨病发生。

    2.对策:

    (1)严密监测血Ca}P}iPTH及钙磷乘积水平。

    (2)若有血磷升高，首先积极降磷。

    (3)如血钙>2.54 mmol/L(10.2 mg/ml)

    ①应减少或停用含钙的磷结合剂;有条件时使用不含钙的磷结合剂;

    ②严重高血钙时应减量或停用活性维生素D，待血钙恢复正常再重新开始使用;

    ③对透析患者，根据血钙水平可使用低钙透析液(1.25 mmol/L或更低)透析，透析过中应密切监测患者的症状及血压。

    (4)建议活性维生素D子夜间睡眠前肠道钙负荷最低时给药。

专家协作组:

  参与《共识》讨论的专家:北京大学第一医院(王海燕);上海华山医院(林善铁);北京中日友好医院(湛贻璞);上海仁济医院(钱家麒);北京协和医院(李学旺);广州南方医院(侯凡凡);上长征医院(梅长林);上海华山医院(顾勇);江苏省人民医院(王笑云);北京大学第一医院(王梅);上海瑞金医院(汪关煌)

  参与《共识》修订的专家:北京大学第一医院(王海燕);北京中日友好医院(湛贻璞);上海同济医院(钱家麒);上海长征医院(梅长林);北京大学第一医院(王梅);上海瑞金医院(汪关煌);四川省人民医院(王莉)