谢院生，陈香梅-扁桃体与IgA肾病的发病和治疗

    自从1968年法国学者Berger首先报道IgA肾病以来，30多年的研究表明，以肾小球系膜区IgA沉积为特征的IgA肾病是最见的、慢性进展的原发性肾小球疾病。因其发病机制不明，至今仍缺乏行之有效的治疗[1]。由于IgA肾病患者扁桃体感染后常常出现肉眼血尿或尿检异常加重，因此IgA肾病与扁桃体的关系一直受到人们的关注，文章也很多，但系统阐述扁桃体与IgA肾病关系的专论或综述很少。现根据我们最近在国际肾脏病杂志上发表的2篇有关IgA肾病与扁桃体的论著[2]和综述[3]，对其二者之间关系进一步深入阐述，从而加深大家对IgA肾病发病机制和治疗的进一步认识与思考。山东中医药大学附属医院肾内科郭兆安

一、扁桃体的结构与功能

人体的扁桃体包括腭扁桃体、咽扁桃体（腺样体）、舌扁桃体和管扁桃体。腭扁桃体是人体4种扁桃体中最大的。组织学上扁桃体由网状隐窝上皮细胞、滤泡间（滤泡外）区域、淋巴样滤泡覆盖区和滤泡生发中心4个微区域构成，均参与免疫反应。扁桃体组织的免疫细胞包括约65%的B细胞、约30%的CD3’T细胞和5%的巨噬细胞[4]。正常扁桃体的免疫细胞IgG:IgA:IgM:IgD的百分比为65:30:3.5:1.2。IgA1:IgA2的构成比大约为80:20。

腭扁桃体发育开始于孕14周。滤泡生发中心在出生后不久形成，反映外源性抗原对B细胞的激活作用。免疫组织化学研究显示在8岁之前扁桃体比8岁后活跃。IgA免疫细胞总数在5~7岁达高峰，此后随年龄增长减少。血清IgA和唾液分泌的IgA浓度在11至13岁达到成人水平。这些研究表明学龄前儿童的扁桃体作为一个局部的免疫防御结构是重要的。

扁桃体组织位于呼吸道和消化道入口处，属于黏膜淋巴组织。扁桃体滤泡生发中心产生B细胞是扁桃体最重要的功能之一扁桃体的主要功能是作为抵抗病毒、细菌和食物抗原进入上呼吸道及消化道的第一道防线。B细胞产生的分泌型IgA二聚体具有亲水特性，能够防止细菌和(或)病毒吸收和侵入上呼吸道黏膜。此外，扁桃体激活的T细胞可产生Th-1和Th-2型细胞因子，充分显示了它们既能支持细胞介导的应答又能支持抗体应答的多能性。

二、伴有和不伴有IgA肾病的扁桃体的区别

伴有和不伴有IgA肾病的扁桃体在组织学特征、细胞构成比等方面有显著差异。IgA肾病患者扁桃体的特征为T淋巴细胞聚集的小区和主要由小T淋巴细胞构成的小结节扩大，这些结节在启动辅助性T细胞依赖性激活以及随后的抗原应答性B细胞成熟为分泌抗体的浆细胞过程中发挥重要作用。就T细胞和>细胞的关系而言，扩大的T结节意味着IgA肾病患者扁桃体中滤泡外区受刺激的B细胞成熟为浆细胞的发生频率比普通扁桃体炎更高。另一研究显示IgA肾病患者扁桃体隐窝上皮的不正常的网状化。在IgA肾病患者扁桃体中，非网状隐窝上皮经常可见，在晚期IgA肾病，该比例超过50%。对照组非网状化区域在总隐窝上皮中的比例不足7%。

原发性IgA肾病以多聚型IgA(J链阳性)在肾脏沉积为特征，IgA来源仍不清楚。研究发现，在对照的复发性扁桃体炎组，分泌IgG的细胞占主导地位（分泌IgG的细胞占65%，分泌IgA的细胞占29%），而在IgA肾病患者，浆细胞比例倒置（分泌IgG的细胞占37%，分泌IgA的细胞占56%），而且，分泌IgA细胞总数的增加与分泌二聚体IgA的细胞数量增加相平行（占IgA浆细胞的75%），此种细胞胞质IgA和J链染色均阳性[5]。此外，将扁桃体细胞培养后，发现IgA肾病患者的能产生多聚IgA的扁桃体细胞百分比明显高于慢性扁桃体炎的患者。IgA肾病患者的扁桃体滤泡树突状细胞内可发现IgA:亚类，而非IgA肾病的对照组的滤泡树突状细胞中则没有。用原位免疫杂交技术检测IgA浆细胞内J链mRNA，显示J链mRNA阳性的细胞位于扁桃体的滤泡生发中心、上皮下区域和滤泡间区域。联合应用免疫荧光和原位杂交技术，发现IgA肾病患者扁桃体滤泡间J链mRNA阳性的IgA细胞的比例较对照组升高。这些结果显示，扁桃体内的免疫异常，与肾脏系膜区沉积的多聚型IgA至少部分来源于扁桃体的假设相一致。三、扁桃体产生的IgA与沉积在肾小球IgA的关系。扁桃体细胞产生的IgA和IgA肾病时肾小球系膜沉积的IgA都主要是J链阳性的多聚型IgA。研究表明某些情况下它们是一致的。从IgA肾病患者肾组织洗脱的抗体可以与扁桃体细胞的核区特异性结合，该结合可被加入抗人IgA血清完全阻断，而不能被加入人IgA骨髓瘤蛋白阻断。洗脱的抗体与同一患者的扁桃体细胞结合，而只有10%的抗体与其它IgA肾病患者的扁桃体细胞结合。该结果表明肾小球沉积的IgA抗体与IgA患者扁桃体细胞结合的特异性。另一项研究提供扁桃体B细胞产生的IgA与IgA肾病的肾小球系膜结合的证据。

四、扁桃体刺激与IgA肾病

扁桃体刺激包括物理、化学和炎症刺激等。扁桃体激发试验的方法包括使用可发出超短波的扁桃体刺激器进行直接或间接的刺激（每侧扁桃体5分钟）、机械性刺激（扁桃体按摩，每侧5分钟）及扁桃体内注射透明质酸酶（2000u/L，每侧扁桃体0.5ml）。一般来说，扁桃体激发试验的结果有4条判断标准，其中任1条阳性则被认为扁桃体激发试验阳性：（1）3小时后血WBC上升超过1200/mm3；（2）15分钟后体温上升超过0.55℃；（3）1h后红细胞沉降率升高超过12mm；（4）3小时后皮疹加重或尿检恶化，即与试验前相比尿蛋白增加超过30mg/dl或尿沉渣红细胞计数超过10/HP。

扁桃体激发试验在IgA肾病诊治中的价值目前仍不确定。我们认为IgA肾病患者扁桃体激发试验后白细胞计数的增加、体温升高和红细胞沉降率的上升也许没有任何临床价值，但尿检恶化有重要意义，表明扁桃体与肾脏有关[5]。

五、扁桃体感染与IgA肾病

副流感嗜血杆菌是扁桃体上的一种常见细菌。其外膜的抗原和抗体可分别见于IgA肾病的肾小球系膜区和血清中，提示副流感嗜血杆菌在IgA肾病病因方面可能起一定作用[6]。进一步的研究表明IgA肾病患者的扁桃体淋巴细胞与对照组相比副流感嗜血杆菌抗原刺激指数显著升高。副流感嗜血杆菌外膜抗原处理可引起肾小球IgA沉积和系膜增殖，类似于IgA肾病的表现，同时抗副流感嗜血杆菌外膜抗原的IgA抗体增加。这些研究表明副流感嗜血杆菌可能在某些IgA肾病患者的发病机制中发挥一定作用。

六、扁桃体摘除对IgA肾病的影响

1.扁桃体摘除对免疫系统的影响

如上所述，人扁桃体组织位于呼吸道和消化道入口处，属于黏膜淋巴组织，在系统免疫和局部黏膜免疫中发挥作用。扁桃体摘除降低血清IgA和黏膜分泌型IgA的水平，尤其在儿童明显，一般在术后几个月或几年内发生。但这些变化不会导致明显的免疫缺陷，临床上无意义。此外，这些变化不增加免疫调节疾病如上呼吸道感染发病率。

2.扁桃体摘除对尿检和肾功能的影响研究显示在一些IgA肾病患者，扁桃体摘除能改善尿检异常并维持稳定的肾功能。肖青等人观察了39例IgA肾病扁桃体摘除患者，全部病例术后1周内均出现“激惹”现象，即血尿、蛋白尿增加，但多在术后2周内逐渐消失。扁桃体切除后4周起血尿、蛋白尿较手术前明显减少，29例治愈，6例好转，其中6例随访!年以上无复发[7]。多数患者术后6个月尿蛋白和镜下血尿较术前显著减少Scr水平无显著变化。此外，扁桃体摘除使2/3以上患者的肉眼血尿消失。有人对扁桃体摘除后的IgA肾病患者进行随访观察，发现41.7%的患者手术后6个月、50%患者手术后2年蛋白尿缓解。扁桃体摘除组IgA肾病患者的尿检临床缓解率和肾功能稳定率较未行扁桃体摘除组患者显著升高。

3.扁桃体摘除对肾组织学变化的影响IgA肾病患者重复肾活检的研究表明，在甲基泼尼松龙冲击、泼尼松、抗血小板和扁桃体摘除综合治疗后，肾脏组织学病变明显改善，绝大多数患者，肾小球毛细血管内增殖、毛细血管丛坏死、细胞性新月体等病变消失，系膜增殖和间质单核细胞浸润显著减少，大部分患者系膜区IgA沉积强度减弱，部分患者无IgA沉积[8]。我们随访了一位单独扁桃体摘除对肾组织学影响的IgA肾病患者，该患者除了高血压接受了降压治疗外未接受其它药物治疗。第一次肾活检显示明显的系膜增殖和系膜区IgA沉积，肾小管和血管基本正常。10年后，第二次活检显示中等度的系膜增殖和系膜区IgA沉积，轻至中度肾小管萎缩以及轻度的小动脉硬化。22年后第三次肾活检显示肾小球增大、轻度系膜增殖、IgA沉积阴性、显著的肾小管萎缩以及中等度的小动脉硬化。此患者的结果表明扁桃体摘除能改善IgA沉积和系膜增殖，但对其它病因如高血压引起的肾损害无影响[9]。

4.扁桃体摘除对肾脏长期存活的影响

有人观察了16例行扁桃体摘除和39例未行扁桃体摘除的IgA肾病患者，发现扁桃体摘除和终末期肾脏病之间无显著相关性，认为扁桃体摘除并不降低肾功能衰竭进展的危险性[9]。但该研究肾活检后观察的时间比较短（3.4±4年），加上样本量不大，很难说明问题。另一研究发现，35例行扁桃体摘除的IgA肾病患者中有4例在10年后进展为终末期肾脏病，而40例非手术对照组中出现8例终末期肾脏病。我们[2]报告了118例特发性IgA肾病患者，包括#$例行扁桃体摘除和48例非手术患者，观察的起点为诊断性肾活检，终点为进入透析，随访时间为9192.9±74.8个月（48~326个月）。结果显示扁桃体摘除组和非手术组在肾穿刺时的基础参数、病理改变以及随访期间的治疗无显著差异。在诊断性肾活检15年后，48例行扁桃体摘除患者中只有5例（10.4%）进入透析，而70例非扁桃体摘除组患者中有18例（25.7%）需要透析治疗，卡方检验P=0.0393。卡-迈（Kaplan-Merier）分析显示扁桃体摘除组患者肾脏存活率明显高于非扁桃体手术组患者（P=0.0329）。肾活检后240个月时，肾脏存活率在扁桃体摘除组和非扁桃体摘除组分别为89.6%和63.7%。Cox回归分析显示与未行扁桃体摘除的患者相比，扁桃体摘除组患者的终末肾衰竭的相对风险低（风险率0.22，95%信赖区间0.06~0.76，P=0.0164）3种统计分析的结果是一致的，都显示扁桃体摘除对IgA肾病患者肾脏长期存活具有有益的作用[2]。

七、扁桃体摘除的适应症和局限性

扁桃体摘除术是至今仍在应用的最古老的手术方法之一。从耳鼻喉科角度出发，扁桃体摘除主要有两个手术指征即扁桃体肥大导致上呼吸道阻塞和反复发作的急性和慢性扁桃体炎。而肾脏病学方面关于扁桃体摘除的指征目前仍不明确。实际上，IgA肾病患者行扁桃体摘除的有效性受很多因素影响，例如尿检结果及肾损害程度等。一般来说，有扁桃体炎的比扁桃体相对正常的效果好。扁桃体摘除对血尿型IgA肾病尤其是扁桃体感染后出现血尿的患者效果较好[10]。我们[2]发现在轻度肾损害情况下，即24小时尿蛋白定量小于1.0g和球性肾小球硬化率小于25%时，26例行扁桃体摘除的患者无一例需要透析，而在未手术的38例患者中有5例（13.2%）需要透析。伴有中度肾损害即尿蛋白大于1.0g/d、但球性肾小球硬化率仍小于25%的IgA肾病患者中，扁桃体摘除组患者进入透析的百分比低于非手术组的一半。另一方面，明显肾损害的患者即尿蛋白定量大于1.0g/d、球性肾小球硬化率大于25%或新月体形成率大于25%时，即使行扁桃体摘除仍可能进展至肾功能衰竭，提示扁桃体摘除主要适用于轻至中度肾损害的IgA肾病患者[2]。Hotta等对75例接受扁桃体切除和激素冲击治疗后的IgA肾病患者的肾脏转归进行了中位数为75个月的回顾性调查。他们发现就进行性肾功能丢失（定义为Scr基础值升高50%）的发生率而言，扁桃体摘除组和非手术组无显著差别，但通过多元Cox回归分析发现扁桃体摘除联合激素冲击治疗对临床缓解有明显作用[11]。Sato回顾性调查了76例进展性IgA肾病患者（Scr?133umol/L，在基础肌酐水平为133~177的患者，激素冲击加扁桃体摘除治疗组的终末期肾病的发生率较常规激素治疗组和支持治疗组显著降低，但在肌酐水平>177umol/L时差异没有显著性意义[12]。这些结果提示扁桃体摘除联合激素冲击治疗在Scr水平?177umol/L的IgA肾病患者可能是有效的，而在Scr水平>177umol/L时，即使联合激素治疗，扁桃体摘除也不能改变肾脏的预后。

综上所述，人体扁桃体作为淋巴器官在产生抗体和局部黏膜免疫方面发挥作用，尤其在儿童。扁桃体摘除可降低血清IgA和黏膜分泌型IgA水平，但这些变化并不引起明显的免疫缺陷，也不增加上呼吸道感染的发病率。扁桃体与IgA肾病密切相关，肾小球系膜区沉积的多聚型IgA<至少部分是扁桃体来源的。但目前仍不清楚为什么在IgA肾病的扁桃体产生IgA的细胞占主导地位以及扁桃体产生的IgA是如何沉积到系膜区的。在一些IgA肾病患者，扁桃体摘除能改善尿检异常、维持稳定的肾功能，有益于肾脏的长期存活，可以作为IgA肾病可能有效的治疗方法。但扁桃体摘除的效果是有限的，不一定能改变明显肾损害的IgA肾病患者的预后。IgA肾病患者扁桃体摘除的适应症主要为扁桃体感染后尿检恶化、轻至中度肾损害。遗憾的是，迄今为止有关扁桃体摘除的研究都是回顾性的，关于其副作用以及IgA肾病患者扁桃体摘除手术并发症的报道很少。由于IgA肾病的高度多样性，为了进一步明确扁桃体摘除的临床有效性和安全性，前瞻性的随机对照研究是十分必要的。

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