关节痛、肺浸润、肉眼血尿

病 例 讨 论

关节痛、肺浸润、肉眼血尿

病例摘要

患者女，59岁，以周身关节痛，肉眼血尿半月于2005年11月21日入院。半月前因受凉后出现腰痛，翻身困难，继而出现肩、膝、踝等大关节游走性疼痛，无关节肿胀，无双手小关节受累，无晨僵，关节疼痛与气候有关，双膝下蹲起立困难。双股部肌肉疼痛，无肌无力。近半月发现肉眼血尿，如洗肉水样。无双下肢浮肿，无发热。无咽痛。患者咳嗽吐白色粘痰。双下肢静脉曲张30余年。入院查体：T 37.6℃，P 85 次/分，R 18次/分，BP170/80mmHg,老年女性，神志清，精神可，自主体位，双眼睑不肿，巩膜无黄染，双瞳孔等圆，对光反射存在，耳鼻无分泌物，口唇无紫绀。颈软，气管居中，双肺呼吸音粗，左肺背部中下肺中小水泡音。心率85次/分，律整，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹部（－）。双下肢浅静脉扩张，右踝上5cm处见一2×3cm大小浅溃疡，已结痂。左肩抬举受限，双“4”字试验（一），直腿抬高试验（－）。辅助检查：血常规：WBC11.61×10⁹/l，L18.8%，N74.1％。小便常规：血3＋，蛋白1＋，镜检：红细胞176（0～25），高倍镜31.68（0～4.5）/HPF；尿红细胞形态学：红细胞异常形态占51％；24小时尿蛋白：0.830g/l×2L=1.66g。血生化系列：血糖8.03mmol/l，其余正常。CRP46.2mg/l，RF44.7Iu/ml，ASO(－)。ANA(－)，ENA：抗SSA/SSB抗体（-），抗sm/nRNP抗体（-），抗ds-DNA抗体（-）。免疫球蛋白：IgA，IgG、IgM正常范围；补体C3 2.20g/l，C4 565.0mg/l。省立医院查：MPO-ANCA：32.96RU/ml (＜20RU/ml)，PR3_ANCA： 13.15RU/ml。胸片：双肺纹理增多，增粗，左下肺内带显示片状模糊高密度影，密度不均匀，边缘不清。意见：支气管炎，左下肺内炎症。双肾B超：双肾未见异常；膀胱轻度炎症。心电图：II，III，avF导连轻度ST段下移。入院后出现右眼胀痛畏光，眼科会诊：巩膜炎。入院诊断：1、类风湿关节炎待诊；2、原发性肾小球疾病？山东中医药大学附属医院肾内科郭兆安

第一次病例讨论（11月23日）

    李大可医师（风湿免疫科）：患者发热、关节痛、RF（+），最初以类风湿关节炎收入院，咳嗽咳痰及肺浸润病变认为是RA的并发症。但入院后询问病史，有肉眼血尿，化验尿常规亦证实；无手的小关节炎及晨僵，不支持RA的诊断，且ANA及ENA、ds-DNA均（－），也无面部红斑、反复口腔溃疡、脱发等系统性红斑狼疮的证据。MPO-ANCA阳性，强烈提示原发性小血管炎，故请相关科室医师进行讨论。

张维禄医师（呼吸科）：病人发热，咳嗽吐白色粘痰，听诊左中下肺中小水泡音，胸片显示左下肺浸润病变，如不考虑肾脏损害，极容易误诊为急性支气管肺炎。结缔组织疾病发生呼吸系统并发症的类型：1，肺间质改变；2，肺血管疾病；3，弥漫性肺泡出血；4，细支气管炎；5，肺实质结节；6，胸膜病变。变应性肉芽肿性血管炎除哮喘外，肺内浸润病变占90%，其特点为易变性，有时迅速消失。MPA约一半以上发生肺泡毛细血管炎，12~29%出现弥漫性肺泡出血，直至最终发生肺间质纤维化。Wegener’s肉芽肿的肺损害最丰富：肺浸润、结节、空洞、简质病变/肺纤维化、肺泡出血等均能够见到；肺出血肾炎综合征（Goodpasture综合征）的肺损害进展最迅速，以大咯血为主，很快进入呼吸衰竭；其他如狼疮、硬皮病、多发性肌炎/皮肌炎、类风湿关节炎等结缔组织疾病均有肺胸膜并发症。

米杰医师（肾脏病科）：从患者肉眼血尿考虑，有两个方面，一方面是肾小球性血尿，另一方面为非肾小球性血尿。前者分为原发性和继发性，原发性一般为急性肾小球肾炎，根据患者年龄、症状及化验检查结果基本可以排除；继发性一般由系统性红斑狼疮、过敏性紫癜、系统性小血管炎引起。尿红细胞形态学：红细胞异常形态占51％，为肾性血尿，根据病史无其他系统损害，无皮疹及紫癜，ANA，ENA，抗双链DNA抗体阴性，系统性红斑狼疮和紫癜性肾炎排除，应该考虑肉眼血尿由系统性小血管炎引起。非肾小球性血尿以感染最为多见，膀胱B超显示膀胱壁毛糙，提示膀胱炎考虑合并老年性泌尿系统感染，可进行中段尿培养和尿中反复查找瘤细胞或肾脏CT来区分结核、肿瘤或结石引起。

郭兆安医师（肾脏病科）：引起血尿的原因有全身性疾病的影响、泌尿系统周围疾病的影响、泌尿系统本身的疾病，其中泌尿系统本身的疾病占90％以上。从病史和查体中，我们没有发现这个病人有全身疾病和泌尿系统周围疾病引起血尿的线索，所以，我们首先考虑泌尿系统本身的疾病。泌尿系统本身的疾病引起血尿的有肾小球性和非肾小球性，二者鉴别可根据尿的红细胞形态，以多形性红细胞为主者为肾小球性血尿，这个病人的尿红细胞异常形态占51％，所以，我们考虑这个病人的血尿为肾小球性血尿。引起肾小球血尿的原因又有原发性肾小球疾病和继发肾小球疾病，只有排出继发性疾病，才能诊断为原发性肾小球疾病。从病史看，这个病人有周身关节疼痛的临床表现，而且这个病人是以类风湿关节炎收入院，我们要排出类风湿性关节炎引起的肾脏损害，类风湿性关节炎本身引起的肾脏损害比较少见，多是由于治疗类风湿性关节炎的药物引起的间质性肾损害，这种情况多见于病人患病时间长，长时间、大剂量服用非甾体类消炎药引起镇痛剂性肾病，慢性病例一般不会引起肉眼血尿，更何况这个病人不支持类风湿性关节炎的诊断。该病人无系统性红斑狼疮和过敏性紫癜的临床表现和化验室的证据，故不考虑这两个疾病引起的血尿。这个病人还有另一个不能忽视的临床表现，就是肺部病变，肺部病变和肾脏病变是相互独立的两个疾病，还是同一个疾病在不同部位的表现？我们看一下能否用一个疾病来解释两个部位的病变。同时有肺部和肾脏损害的疾病有两个，即Goodpasture综合症和小血管炎性肾炎，两者的鉴别要点在于：前者抗肾小球基底膜抗体阳性，肺出血于肾炎之前，肾功能呈进行性损伤；后者抗中性粒细胞胞浆自身抗体阳性。这个病人有外感病史，同时合并关节肌肉疼痛的临床表现，故考虑为小血管炎性肾炎。小血管炎主要包括韦格纳（Wegener）肉芽肿和显微型多动脉炎(MPA)，Wegener肉芽肿的特点主要为肺部大咯血，cANCA阳性，结合病史和MPO-ANCA：32.96RU/ml (＜20RU/ml)，故这个病人的诊断应考虑为显微型多动脉炎(MPA)。至于治疗，我认为，应以糖皮质激素和免疫抑制剂联合用药为主，是否采用冲击治疗，要根据有无活动性病变决定。免疫抑制剂的应用，除非证明无效，一般不要频繁更换，要维持两年左右，考虑到其副作用，两年后再进行更换。如病情恶化，可考虑大剂量静脉注射丙种免疫球蛋白，或者进行血浆置换。

周翠英医师（风湿免疫科）：根据患者发病特点：有发热，周身关节痛等全身症状；有巩膜炎、皮肤溃疡等局部症状；有肺肾损害等应该考虑系统性血管炎。Wegener’s肉芽肿和显微镜下多血管炎可能性最大，二者均以肺肾血管炎为主，但前者有眼耳口腔鼻等五官损害，病理活检显示肉芽肿或非特异性炎症，且cANCA在活动期阳性率高，特异性强；本患者五官科损害仅有巩膜炎，MPO-ANCA阳性，基本确诊MPA。

王占奎医师（风湿免疫科）：患者发热、咳嗽咳痰、肺浸润、肾损害（肉眼血尿蛋白尿），属肺肾血管炎综合征范畴。根据免疫复合物的沉积情况分为：1，抗基底膜抗体沉积（抗GBM抗体）：即肺出血肾炎综合征，以急性肺出血、呼吸衰竭、急进性肾炎为主要表现。抗GBM抗体可予鉴别；2，免疫复合物沉积：如（1）混合性冷球蛋白血症：以下肢皮疹、关节痛、肾损害为主，冷球蛋白试验予鉴别；（2）过敏性紫癜：患者无相应的皮疹，基本排除；（3）系统性红斑狼疮：抗核抗体系列阴性，可以排除；3，少或无免疫复合物沉积的原发性小血管炎：多与抗中性粒细胞胞浆抗体关联，又称ANCA相关性血管炎。（1）Wegener’s肉芽肿：经典的Wegener’s肉芽肿临床表现为ELK模式：耳鼻喉（E）、肺损害（L）、肾炎（K）。加上cANCA（+）和/或病理资料即能够确诊，本患者耳鼻喉损害不典型，仅发现巩膜炎，恰恰MPO-ANCA阳性，基本排除；（2）变应性肉芽肿性血管炎：即Churg-strauss综合征，以哮喘、高噬酸粒细胞血症、肾损害为主，病程漫长，ANCA阳性，以cANCA为主。本患者发病较急，无哮喘，可排除。可动态观察肺内浸润影。（3）显微镜下多血管炎（MPA）：有文献指出pANCA合并MPO-ANCA阳性诊断MPA的敏感性和特异性均达到90%以上，加上肺肾皮肤损害，基本确诊MPA。鉴于其肾脏损害为RPGN，应尽快肾脏活检以明确病情。

病例讨论后治疗：非甾体消炎药改善关节症状；抗生素控制感染；口服药物控制血压、血糖；已经应用甲基强地松龙500mg/d冲击治疗3天后强的松60mg/d；中成药及中药治疗。抗GBM抗体阴性。冷球蛋白试验阴性。24小时尿蛋白定量：3.56g（12月6日）。肾脏病理活检病理诊断：结合临床符合显微性多血管炎肾损伤（12月5日于济南军区总医院）

第二次病例讨论（12月8日）

张爱平医师（济南军区总医院肾脏病科）：顺利完成肾脏穿刺后固定活检，镜下见肾小球11个，无全球硬化。小球细胞数110个左右，见系膜区轻度增宽，系膜基质轻度增多，系膜细胞2~7个。有的小球毛细血管腔欠开放，被新月体挤压。内皮细胞轻度增生，部分肾小球壁层上皮细胞增生，基低膜未见增厚，Masson染色下未见嗜复红蛋白沉积。部分小球与球囊壁粘连，6个小球可见细胞性新月体，其中3个小球新月体面积占球囊腔50%左右。部分小球毛细血管襻可见纤维素样坏死。约10%肾小管轻度萎缩，相应间质纤维化伴炎性细胞浸润。间质血管壁未见明显异常。免疫荧光检查：IgG，IgA，IgM，C3，C4，C1q，FRA均未见沉积。病理诊断：结合临床符合显微镜下多血管炎肾脏损害。

张源潮医师（山东省立医院风湿免疫科）：有文献把发热、皮肤损害、多系统损伤列为MPA的诊断线索。美国风湿病学会没有单独列出MPA的诊断标准。结合临床实际，总结文献提出以下诊断要点：1，发热、皮损、多系统损伤之一者；2，多部位多系统片状缺血、渗血或坏死伴疼痛；3，肺浸润和/或出血，伴相应的影象表现；4，肾脏损害：100%存在，表现为蛋白尿、镜下血尿或肉眼血尿，临床特点为急进性肾炎；5，ANCA阳性：总ANCA阳性60%~80%，其中60%为pANCA阳性，15%为cANCA阳性，pANCA阳性特别是MPO-ANCA的特异性达90%以上；6，病理资料证实：肾脏早期多表现为局灶性阶段性坏死性肾小球肾炎，肾脏损害较重时为新月体肾炎。7，排除其他原发或继发的小血管炎：如系统性红斑狼疮、Wegener’s肉芽肿、变应性肉芽肿性血管炎、肺出血肾炎综合征（Goodpasture综合征）等。本患者有发热、皮肤溃疡、肺浸润、肾脏损害（肉眼血尿及蛋白尿），再加上MPO-ANCA阳性，能够确诊MPA。根据肾脏病理：出现新月体的肾小球达50%以上，且有的肾小球新月体面积占整个囊腔的50%以上。短时间内24小时尿蛋白总量上升一倍（1.66g到3.56g），说明肾脏损害进展迅速，与文献符合。环磷酰胺是主要治疗药物，与激素合用效果更好。免疫球蛋白静脉封闭效果不明显，但能够赢得治疗时机。