心肾综合症：心肾交互影响的疾病

导言
    
     在美国心力衰竭的发病率和死亡率均很高，心衰病人大约有5百万人，其中约1百万人每年需要住院和医疗保健的费用超过了300亿美元[1]。慢性心衰往往并发肾功能不全，入院治疗的患者常由于肾功能日益恶化和利尿剂抵抗，易发生急性失代偿性心力衰竭（ADHF）。这就是心肾综合征（CRS）患者预后较差的原因。本文的目的是综述心力衰竭合并肾功能障碍患者的病理生理学基础和各种治疗方案的临床研究进展，供大家参考。山东中医药大学附属医院肾内科郭兆安

     定义
     心肾综合征目前还没有统一的定义。一些定义干脆认为是心脏合并肾脏功能障碍。海伍德[2]定义为心衰治疗期间（收缩压或收缩功能可正常）出现的中等或严重的肾功能不全的临床综合症。最近，龙科[3]等关于CRS的定义，界定了急性、慢性CRS和主要功能失调器官不同的概念，其中：1型CRS被定义为急性心功能不全（如ADHF）导致的急性肾脏损伤；2型CRS指慢性心力衰竭导致的肾功能不全的过程；3型CRS指急性缺血性肾功能障碍，如缺血性肾损伤或肾小球疾病导致的急性心脏功能受损如心力衰竭或心律失常；4型CRS指慢性肾功能不全造成的冠状动脉疾病和心衰等心脏损害情况；5型CRS被定义为在心肾功能不全中出现的全身系统事件的情况，如脓毒症等。下面我们重点探讨1型和2型的情况。

     流行病学

     合并肾功能不全或肾脏疾病已成为慢性心衰或ADHF预后不良的一个独立预测指标。左心室功能障碍预防和治疗回顾分析研究（SOLVD）提示，中度肾功能不全（肌酐清除率小于60毫升/分钟）与心衰住院的全因死亡率和复合终点死亡独立相关，对心衰的严重程度和合并的多元因素调整之后仍然明显相关[4]。在坎地沙坦减少心衰死亡率和发病率的调查评估中也确认了这些结果，肾小球滤过率（GFR）小于 60毫升/分钟是入院治疗慢性心衰的一个强大的全因死亡率的独立预测因子。有趣的是，肾小球滤过率的预后价值在左心室射血分数降低和收缩功能保存的心衰是相似的[5]。史密斯等[6]对16项评价肾功能不全影响心力衰竭结果的研究进行的荟萃分析表明，16个研究入组的80000名患者，肾功能不全的严重程度与逐步增加的死亡率呈正相关；血肌酐每递增1毫克/分升则死亡风险增加33％（3项研究），肾小球滤过率每递减10毫升/分钟则死亡风险上升7％（2研究）。这项研究还强调了用于表征肾功能不全方法的变化（血肌酐，肾小球滤过率，肌酐清除率，半胱氨酸蛋白酶抑制剂C）。
    
     调查人员还评估了住院治疗期间肾功能恶化对于ADHF预后的意义。肾功能是动态的，而且往往不断变化。肾小球基底膜减少，高血压控制不良，糖尿病，钙通道阻滞剂的使用和高剂量袢利尿剂都被认为与肾功能恶化有关。大多数研究还表明住院时间越长，死亡率越高[7-9]。有趣的是，充血性心力衰竭和肺动脉导管压力试验未能显示出肾功能恶化和死亡或再住院结果之间的关系，虽然该研究也确认基线肾功能不全与恶化的结果显著相关[10]。

     病理生理学
     广义上说，CRS呈现一系列神经激素的过度激活和调节不良，如心衰时肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）和交感神经系统（SNS）的激活，促进或加重肾功能不全和加重心力衰竭的进展。SNS还增加全身血管阻力，儿茶酚胺释放和直接的神元刺激增加肾脏肾素释放[11]。SNS过度激活，可进一步降低压力感受器反射调节的敏感性[12]。血管紧张素系统激活，血流动力学改变和SNS刺激，导致血管紧张素Ⅱ释放增多，血管收缩，肾出球小动脉收缩，心脏重塑及醛固酮释放增加，水钠滁留和促进心肌纤维化[13]。最后，精氨酸加压素的释放导致血管收缩，水滁留和低钠血症。心房利钠肽[心钠素和B型利钠肽]释放，健康人利钠肽可以减轻血管紧张素系统和SNS激活所致的调节失衡，但心力衰竭时的长期释放可出现利钠肽抵抗。肾功能障碍和高血压控制不良也促进醛固酮释放，从而促进心衰发展。

目前将失代偿性心力衰竭中肾功能恶化归因于中心血流动力学的异常。理论上，减少平均动脉压对改善心输出量是有意义的，但会导致肾血流灌注减少，出现肾前性氮质血症和急性肾小管坏死。巴特勒等[18]证实，安装左心辅助装置的一组患者其严重受损的心输出量和肾功能障碍可以迅速改善，但其它的研究都没有发现中心血流动力学和日益恶化的肾功能两者之间的相关关系。福尔曼等[7]揭示了高血压与日益恶化的肾功能之间的关系，但没有发现射血分数与低血压和肾功能恶化之间的关系。魏因费尔德[9]等在治疗心衰期间肾功能恶化的小型研究中并没有显示肾功能恶化、心脏指数、系统性血管阻力或其它血流动力学指标之间的关联。在ESCAPE的回顾性研究中，唯一所发现的与日益恶化的肾功能有关的血流动力学变量恰恰是右心房压力[10]， 在ADHF患者增加右心房压力可出现周围水肿和腹水。调查人员在克利夫兰诊所已经利用一个简单的经膀胱的方法测量腹内压与日益严重的肾功能的关联关系。他们发现了增加腹内压与肾功能障碍，和减少腹内压与肾功能改善之间的一种关系。这些结果有助于解释在ADHF患者中哪些肾功能改善与积极利尿有关[19]。一种不正常的心房-肾反射在心肾功能不全中受到关注。通常情况下，增加血容量从而增加心房充盈压可以导致心房利钠肽释放而抑制精氨酸加压素的释放，以致增加肾血流量和利尿，但这种效果在长期超容量负荷状态时似乎被削弱了，特别是在利钠肽水平突然下降或精氨酸加压素释放增加时更是如此[9，14]。
  
      通过降低充盈压和增加激素和儿茶酚胺释放，增加全身血管阻力等，袢利尿剂一直在参与肾功能恶化[8]及心脏泵功能恶化[20]。呋塞米也与肾小球滤过率降低有关，至少在某种程度上，通过腺苷释放，激活继发性管球反馈机制降低肾小球滤过率[21]。Eshaghian等[22]在剂量依赖性利尿剂和严重收缩功能障碍心力衰竭患者的死亡率之间关系的大型队列研究中揭示，利尿剂剂量与严重心衰死亡率之间是否是因果关系或是心力衰竭严重程度的标志目前还不清楚，但有一点很清楚，就是ADHF治疗时，高剂量利尿剂会导致利尿剂抵抗，降低利尿剂反应或使肾功能恶化，这可能与肾激活管球反馈机制有关，结果使近端和远端肾小管钠重吸收增加。另外，血管紧张素系统和SNS激活，也使远端肾小管细胞肥大和钠重吸收增加[23]，以及利尿后近端肾小管对钠的亲和力增加[24]。此外，钠吸收增加促使致密斑释放腺苷导致肾入小动脉收缩，从而使肾小球滤过率下降和肾血流量减少及肾钠亲和力进一步增加。增加肾小管钠重吸收可能是腺苷的一种鲁米诺效应[25，26]。

     肾功能不全和急性肾损伤的标志物

     肾小球滤过率在评估肾功能方面比血肌酐更敏感。可使用基础肌酐的方程估计肾小球滤过率，其中包括肾脏疾病饮食的改变（MDRD） 方程或一种简化版本（sMDRD）。肾小球滤过率也可以通过使用Cockcroft-Gault方程来估计。肌酐清除率，肾小球滤过率的替代率，可以通过收集24小时尿量来计算。血肌酐单独使用其敏感性较差，肾功能受损时血肌酐可以是正常的，因为它不仅取决于肾功能，而且和年龄，性别和肌肉量都有关。评价心力衰竭队列研究表明，肌酐清除率、MDRD、sMDRD和Cockcroft -高尔特方程估计的肾小球滤过率，在肾脏功能正常或接近正常时往往都高估肾小球滤过率，在严重肾功能障碍时低估了肾小球滤过率（肾小球?35ml/min时）[11]。该公式预测的前提是建立在最严重心脏衰竭基础之上的。在估计肾小球滤过时使用MDRD方程最精确，能为心血管结果提供最好的预后指标[27]。

     胱蛋白酶抑制剂C是一种蛋白酶抑制剂，体内以相当恒定的速率产生。与肌酐不同，不受种族，性别，年龄和体重影响，在肾小球自由滤过并被近端肾小管上皮重吸收。它并不出现或被分泌到尿液中。已有建议将它作为肾功能指标[6，28，29]。此外，在心力衰竭失代偿但血肌酐正常的病人中，它是一个独立的不良预后的标记物[30]。源于肾血流量减少的急性肾小管坏死，肾功能恶化可能导致内在肾损伤。在急性肾损伤（AKI）时血肌酐变化相对不敏感和特异性差。“纽约急性肾损伤”的定义是肾功能突然（48小时内）下降，血清肌酐绝对增加≥0.3毫克/分升（6 26.4摩尔/升），或增加百分数≥50％（或基线值的1.5 倍），或尿量少于0.5ml/Kg.h， 超过6个小时[31]。新型生物标志物的运用，会使医生在几小时内检测到急性肾损伤，并早期干预。目前还不清楚心衰伴有急性肾损伤，而不是慢性肾功能不全或肾前性氮质血症时，患者的预后更差。中性粒细胞明胶相关载脂蛋白（NGAL），一个新的生物标志物，在儿童接受静脉注射造影和心脏体外循环手术需要心肺转流术时证明，血、尿NGAL是急性肾损伤2小时内可检测到的敏感度和特异度都很高的指标[32，33]。最近哥伦比亚大学的研究表明，测定尿NGAL检测AKI，其敏感性为90％，特异性为99.5％。相反，在AKI时，肌酐上升可能需要1-3天的时间[34]。达曼等[35]研究了90例慢性心力衰竭和20例对照组尿NGAL的水平。慢性心功能不全者尿NGAL水平较对照组显着升高[175（70-346）与37（6-58）Ug/g肌酐，p?0.0001] [35]。另一种潜在的AKI生物标志物是肾损伤分子1，近曲肾小管损伤的一个标记物，与NGAL一样，出现在AKI早期尿液中，并可能有助于区分损伤的类型和部位[36，37]。
  
     急性失代偿性心力衰竭（ADHF）病人入院后可根据这些标记物进行风险分层。这些标记物有助于更早期发现肾损伤并帮助确定肾脏损伤的部位。此外，这些标记物可以帮助确定肾功能恶化的根本病因。这些信息可以为及时有效的干预措施提供依据。
 治疗

     ADHF的治疗应注意纠正心衰和同时维护肾功能。噻嗪类利尿剂抵消了远端肾小管钠重吸收的增加，还加强了乙酰唑胺抑制近端肾小管钠的重吸收。下面我们将分别讨论超生理剂量的利钠肽、血管加压素拮抗剂、腺苷受体阻滞剂和体外设备包括超滤和心脏辅助设备治疗CRS的研究进展。
利尿剂抵抗治疗
  
      噻嗪类利尿剂，除了作用于远端小管，还可以协同袢利尿剂应用于利尿剂抵抗的病人，增强利尿，但它对整体肾功能的影响和结果，目前尚不清楚[38]。乙酰唑胺可阻断近端肾小管钠重吸收，强效利尿，也可能有改善中枢性睡眠的额外好处，改善睡眠呼吸暂停和纠正在频繁利尿过程中出现的代谢性碱中毒[39]。安体舒通和醛固酮是在远端肾小管起作用的轻度利尿剂，也对减弱心肾衰竭时神经内分泌紊乱和内环境紊乱有额外的好处，如阻止盐皮质激素受体，减轻利尿所致的低血钾和降低严重心衰的死亡率等[40-42]。袢利尿剂连续循环灌注，可能对降低利尿后钠亲和力有作用，较口服利尿剂更有效。这已被多尔芒等的小型研究所证实[43]。美国NIH资助的利尿剂输注与口服药物治疗对比的多中心研究目前正在进行[44]。

     （正/负）性肌力药物治疗

     在严重的心输出量降低、全身血管阻力升高和低血压为特点的急性失代偿性心力衰竭（ADHF），正性肌力药物能通过改善血流动力学增强利尿，维持肾功能。小剂量多巴胺通过激活多巴胺受体改善肾脏血管血液动力学，改善肾功能。Elkayam等[44]最近的一项研究显示出多巴胺对慢性心力衰竭患者的肾脏血流动力学改善的影响。该研究对13例临床病例分析表明，小剂量多巴胺（2?10ug/kg/min）可以增加肾血流量，降低肾血管阻力。但也有多巴胺未显示出改善的报道[45]。正性肌力药物包括多巴胺，多巴酚丁胺，米力农及左西孟旦，虽然可以改善短期的血流动力学和肾功能，但对死亡率的影响还有待进一步的证实[46-49]。

     奈西立肽

     利钠肽，包括心钠素和脑钠肽，它们随着心肌舒张被释放，有抵消RAAS和SNS激活、对抗醛固酮和利尿的作用[23]。慢性心力衰竭利尿的病人可能会导致利钠肽分泌的快速减少或抵抗，从而引起肾血流量减少[9]。因此，重组脑钠肽（奈西立肽）是改善肾血流动力学和加强利尿的有效药物。科卢奇等2000年公布的关键试验的结果表明[50]，奈西立肽可以短期改善症状和血流动力学变化。类似的结果在脑钠肽与硝酸甘油注射剂随机对比试验中被证实，从而获得了FDA的批准[51-54]。在后续的大系列输注脑钠肽（融合）Ⅱ期门诊随机试验中，脑钠肽与安慰剂注射对照，未见肾损害的证据，但这项研究未能证明临床受益。但在第二融合研究中（FUSION II）终点事件发生率降低。然而，脑钠肽治疗组低血压的发生率增加[55]。有趣的是， 一些证据表明，非低血压患者低剂量应用脑钠肽可以改善伴有ADHF患者的肾脏功能，可能是通过抑制RAAS和SNS的激活，从而避免了有害影响[56]。失代偿性心力衰竭（ASCEND-HF）奈西立肽临床疗效的急性研究试验是一个大型随机双盲多中心的与安慰剂对照研究，这项试验将评估对30天死亡率和心脏衰竭再入院率的影响[57]。

     加压素（抗利尿激素）拮抗剂

     如前所述，作为心力衰竭病理生理过程中不良神经激素反应，非渗透性释放的加压素在起作用。加压素通过激活肾集合管V2受体促进水的重吸收，特别是通过刺激V1受体，促进血管收缩。加压素受体拮抗剂理论上可改善或修正上述的不良反应，减轻心脏后负荷，抑制心肌肥大，改善心衰患者的预后[14，58]。有两个加压素拮抗剂正在进行临床评价：考尼伐坦，一种静脉内V1a和V2受体阻断剂，和替伐普坦，口服的选择性V2受体阻滞剂。在充血性心力衰竭(ACT IV in CHF)研究中，加压素对于急性和慢性心衰治疗的结果令人兴奋，它可以短期内改善心功能而不损伤肾或造成严重的低钾血症。充血性心力衰竭（CHF ACTIV）结果分析表明其可降低60天死亡率[59]。然而，加压素拮抗剂心力衰竭成果研究（EVEREST），替伐普坦更大型的临床试验结果并不理想，试验并没有显示替伐普坦可使大队列的ADHF和收缩功能障碍患者改善死亡率或心力衰竭再住院率，但临床使用安全，并没有严重恶化肾功能。替伐普坦在治疗ADHF病人合并低钠血症和/或肾功能障碍的复杂病例方面是否有作用还有待观察[60-61]。
腺苷受体拮抗剂

     如前所述，肾脏管球反馈在维持肾脏电解质和液体平衡方面是一个正常的自稳机制，但在心力衰竭和利尿病人中，这种机制成为不良反应，导致利尿剂抵抗和肾小球滤过率下降。腺苷调节使入球小动脉收缩，并增加近端肾小管重吸收钠[26，62]。有多个腺苷受体亚型存在于全身各组织中。管球反馈机制通过介导腺苷受体亚型 1（A1）起调节作用。A1拮抗剂可减弱速尿引起的肾小球滤过率下降并有利于尿液排出[21]。 Givertz等[25]最近报道了A1拮抗剂 KW- 3902、两个II期临床研究的结果。一个观察了146例确诊ADHF和肾功能不全的病人；第二个观察了心功能III或IV级病情加重住院并确诊为“利尿剂抵抗”的病人。两个研究证实了腺苷受体阻断剂在加强利尿、减少循环利尿剂需求量和保存肾功能方面的潜在用途。在ADHF研究中，这类药物使第一个6小时的尿量增加，并且降低了第2天患者的血肌酐（SCr）水平。早期终止利尿治疗在治疗组为30％而安慰剂治疗组为4％。不良反应两组相似。大样本的三期临床试验，即选择性A1腺苷受体拮抗剂KW-3902 应用于急性心衰（HF）和容量负荷过重病人的研究正在进行，以进一步评估其治疗心衰和肾功能保护的安全性和有效性[63-64]。

     超滤

     使用超滤装置体外清除过多的体液引起了心脏病专家的兴趣。这些设备可克服利尿剂抵抗，清除体液的量较利尿剂更快，同时增加钠清除，等渗清除体液不增加肾小管钠吸收至远端肾单位及造成管球反馈机制的激活，而袢利尿剂则可能引起上述不良结果。理论上，超滤不会引起血管紧张素系统的不良激活和SNS的过度反应。而且引起低血钾和心律失常的风险更小。Marenzi等[65]关于超滤的血流动力学的小型前瞻性研究表明，超滤的病人都有心功能IV级的症状且对利尿剂需求量很大。平均9小时多的时间里，通过超滤清除了4升液体并随着右心房压和肺动脉楔压降低使严重症状得到缓解，心输出量增加，动脉血压稳定，并且使利尿剂需求降低。2005年，一项使用超滤设备可行性研究揭示，结果是积极的[66]。2007年超滤与静脉应用利尿剂治疗急性失代偿心力衰竭的对照研究结果表明，随机抽取200名医院容量负荷过重患者接受这项研究，超滤或静脉注射利尿剂，主要终点是48小时内的体重减轻，超滤组更明显，呼吸困难分数，肾功能恶化，两组没有差异。次要终点，如住院时间指数、心力衰竭生活分数，BNP水平与6分钟步行距离都相似。但90天内，心力衰竭再住院率，再住院天数和不定期的诊所或急诊室复诊率都明显下降。因此，该试验证实了超滤的临床安全性，问题是体重减轻、体液清除与两组住院时间指数不关联，但90天内心衰再住院率降低[67]。在抢救急性失代偿心力衰竭心肾功能研究（CARRESS?HF）试验中，现在正在审查超滤应用于ADHF病人及心肾综合征CRS病人时的实用性，CRS定义为基线肾功能不全或治疗中肾功能不断恶化。主要终点是96小时内肌酐和体重变化。该研究的假设是，纠正充血性心力衰竭不伴有利尿剂的有害影响，将会改善肾灌注和肾小球滤过率[68]。

     评论

     显然，心肾综合征的心力衰竭是一个更为复杂的问题。伴有心力衰竭和慢性肾功能不全或ADHF和肾功能日益恶化的病人预后不良的风险更大。CRS的病理生理学改变还需要进一步研究，以便在基本病理生理机制下确定靶向治疗策略，希望能最终有利于患者。有些治疗策略令人失望，如针对血流动力学异常的正性肌力药物导致肾功能恶化，大型试验显示该策略是有害的。同样，奈西立肽（BNP），预期通过对抗不良的RAAS激活和降低肾血管阻力来改善肾功能，但较大的研究表明血流动力学指标改善，长期结果已无显著差异，甚至出现了一些有害的暗示。超滤已证明可大幅增加ADHF时的体液清除，但长远的好处并没有得到证实。这些试验得到的教训是，短期血流动力学变化并不一定转化为有利于短期或长期的临床结果。腺苷A1受体拮抗剂目前正在心力衰竭合并肾功能不全的治疗过程中被评估，且显示出了希望。不过，必须等待更大的随机对照试验的结果，才能得出真正安全性和有效性的结论。
  
     作为进一步的研究，包括新型生物标记物整合，将伴有CRS的心力衰竭的危险分层，进一步发展有效针对于这个困难疾病过程的基本机制治疗措施，以便更好地治疗不断增加的心力衰竭患者的人群。心肾综合征是我们应该更多关注的疾病。