黄芪治疗肾脏病机理研究进展

         

山东中医药大学附属医院（济南  250011）   郭兆安

 

黄芪，又名戴糁，《神农本草经》将其列为上品，《本草纲目》始称黄芪。目前，我国供药用的黄芪，主要为豆科多年生草本植物蒙古黄芪[Astragalus mongholicus(Fisch.)Bge. Var. Mongholicus (Bge.) Hsiao]和膜荚黄芪[Astragalus membranaceus(Fisch.) Bge.]的干燥根，是一种常用的补益中药，性微温味甘，具有补气升阳、益卫固表、托毒生肌、利水消肿之功。肾脏病工作者将黄芪应用于肾脏病的治疗，在机理研究方面取得了诸多进展，兹就研究进展综述如下。山东中医药大学附属医院肾内科郭兆安

1对蛋白血脂代谢的影响  北大肾脏病研究所的系列研究表明，黄芪、当归可使肾病综合征（NS）大鼠血浆白蛋白水平增加^[1]。李氏^[2]采用分子杂交的方法观察NS大鼠白蛋白mRNA的表达水平，在富蛋白饮食的基础上，黄芪、当归可是NS大鼠肝脏白蛋白mRNA表达上调，从而使大鼠在每日尿蛋白不减的情况下，血浆白蛋白保持在接近正常水平（37±1g/L）,该研究结果提示黄芪、当归通过增加NS大鼠肝脏白蛋白mRNA水平，使肝脏白蛋白的合成增加，提高了血浆白蛋白水平，改善蛋白质代谢紊乱。黄芪当归合剂对腺呤霉素引起的NS大鼠不仅有降低胆固醇和甘油三酯的作用，还能降低低密度脂蛋白和载脂蛋白B₁₀₀^[3]。

2减轻肾间质纤维化  左川等^[4]用单侧输尿管梗阻(UUO)法建立大鼠肾间质纤维化动物模型，观察黄芪对UUO大鼠肾间质纤维化的影响，研究发现与假手术组相比，各时间点的UUO大鼠肾脏病理损害进行性加重，转化生长因子-β1（TGF-β1）和a-平滑肌肌动蛋白（a-SMA）mRNA和蛋白表达随梗阻时间延长逐渐增高；黄芪治疗后可明显减轻UUO大鼠肾组织的肾小管损伤及肾间质纤维化，使UUO大鼠肾组织中高表达的TGF-β1和a-SMA降低((P?0.05)。提示黄芪可能通过从核酸和蛋白水平抑制TGF-β1的表达，抑制肾小管上皮细胞转分化，减轻和改善UUO大鼠肾间质纤维化。黄芪对2型糖尿病大鼠肾脏结缔组织生长因子(CTGF)影响的研究表明^[5]，黄芪注射液可抑制2型糖尿病肾组织CTGF高表达，从而减轻肾间质纤维化。黄芪还能上调肝细胞生长因子的表达^[6]，也是其减轻肾间质纤维化的作用机理之一。体外实验发现^[7]，高糖可诱导1型纤溶酶原激活物抑制剂（PAI-1）表达,抑制细胞外基质成分降解；黄芪含药血清可以显著抑制细胞表达PAI-1和Ⅳ型胶原，降低细胞外基质的合成，起到抗纤维化作用，从而延缓糖尿病肾病的进展。

3抑制肾小球硬化  宋氏^[8]用5/6肾切除法建立大鼠肾衰模型，观察黄芪当归合剂对残肾组织的保护作用，发现黄芪当归合剂治疗后第肾小球系膜细胞增生和系膜基质积聚明显减少，肾组织中纤维连接蛋白(FN)和Ⅳ型胶原(Col-Ⅳ)表达减少，硬化肾小球数目显著减少，肾间质纤维化病变明显减轻，但黄芪当归合剂并未能改善肾功能。黄芪当归合剂具有减少细胞外基质成分沉积、减轻肾小球硬化和肾间质纤维化病变的肾保护作用。冯媛等^[9]观察黄芪注射剂对5/6肾切除大鼠模型的疗效及体外对系膜细胞(MCs)增殖和细胞外基质(ECM)产生的影响，结果发现：在体外黄芪可显著抑制IL-lβ诱导的MCs增殖和阻止细胞进入合成周期，显著降低纤连蛋白（fibronectin）、Ⅳ型胶原产生，磷酸化p38蛋白和磷酸化MKK3/MKK6的表达显著受抑；在体内黄芪治疗能显著改善5/6肾切除大鼠的肾功能情况，降低蛋白尿排泄量，延缓肾功能恶化。提示黄芪治疗通过抑制磷酸化MKK3/6和磷酸化p38MAPK蛋白的表达，发挥抑制IL-lβ诱导的MCs增殖作用，能抑制MCs的ECM积聚，从而减轻肾小球硬化，延缓肾脏病进展。

4对系膜细胞的影响  孙晋芳等^[10]采用体外实验，观察黄芪皂甙对大鼠肾小球系膜细胞增殖及细胞周期的影响，发现MTT法显示培养48 h后，黄芪皂甙50，100，200 mg/L组的吸光度值A490nm低于对照组(P<0.01)，且随黄芪皂甙浓度增加而递减；流式细胞仪检测显示培养48 h后，黄芪皂甙50，100，200 mg/L组的G0/G1值高于对照组(P<0.01)，且随黄芪皂甙浓度增加而递增。提示黄芪皂甙将系膜细胞阻滞在G0/G1期，且随着黄芪皂甙浓度的增加，表明黄芪皂甙可以通过影响细胞周期来抑制细胞增殖。包?等^[11]应用细胞培养技术进行肾小球系膜细胞培养，采用血清药理学方法，观察比较黄芪和雷公藤多甙对肾小球系膜细胞增殖及其分泌白细胞介素6（IL-6）的影响，结果显示在体外培养的肾小球系膜细胞处于过度增殖的状态，黄芪能抑制肾小球系膜细胞增殖及分泌IL-6，其作用于雷公藤相仿，两药合用可减少雷公藤用量，可能具有增效减毒的作用。

5对水钠代谢的影响   穆氏等^[12]用链脲佐菌素(streptozotocin，STZ)诱导建立大鼠糖尿病(diabetes mellitus，DM)动物模型，观察黄芪注射液对肾脏髓质水通道蛋白-2(aquaporin-2，AQP-2)基因表达的影响，发现DM大鼠肾髓质AQP-2 mRNA的表达明显上调，黄芪治疗可使其表达下降。该研究认为黄芪治疗糖尿病利水消肿、改善水平衡代谢紊乱的作用可能与其降低肾髓质AQP-2 mRNA的表达有关。心房利钠肽(ANP)抵抗是肾病综合征、心力衰竭、肝硬化及高血压等疾病水钠潴留的共同发病机制,而肾脏磷酸二酯酶5(PDE5)活性增高是ANP抵抗的关键环节。桂定坤等^[13]研究黄芪水提物对阿霉素肾病大鼠ANP抵抗的影响，发现黄芪水提物能部分恢复大鼠扩容利钠反应,显著增加尿钠排泄量，明显抑制肾内髓组织PDE5活性及蛋白表达，认为黄芪水提物能显著改善阿霉素肾病大鼠ANP抵抗,其机制可能与其抑制PDE5活性及蛋白表达有关。

6对足细胞的保护作用  俞东容等^[14]用阿霉素肾病大鼠NS模型后, 模型组大鼠蛋白尿明显增加，肾组织nephrin、podocin蛋白表达明显下调；防已黄芪汤干预后大鼠尿蛋白定量明显减少，肾组织nephrin、podocin蛋白表达明显上调。体外研究发现^[15]用不同浓度的AngII刺激足细胞，血管内皮细胞生长因子(VEGF) mRNA表达增高(P<0?05)，并用不同剂量的黄芪注射液干预后降低AngII引起的足细胞VEGFmRNA表达增高被抑制(P<0?05)，研究认为黄芪注射液可以通过抑制AngII引起的足细胞分泌VEGF的增高而减轻肾小球的损伤。进一步的研究发现^[16]，黄芪注射液可以通过抑制AngII诱导的足细胞分泌IV胶原增高而减轻肾小球的损伤。黄芪甲苷对体外培养的高糖刺激下的足细胞黏附功能有明显保护作用，其机制可能与黄芪甲苷上调α3β1整合素mRNA及蛋白表达有关^[17]。

黄芪还具有降压^[18]、减轻庆大霉素肾毒性^[19]等作用。总之，黄芪治疗肾脏病具有多方面的作用机理，是一味行之有效的药物。但是，由于肾脏疾病发病机理的复杂性，临床治疗中，黄芪尚需与其他药物配合应用。

参考文献

1谷 进，潘缉圣，曹 红.黄芪、当归及蛋白质入量对肾病综合征大鼠蛋白质代谢作用的研究.中华肾脏病杂志，1992，8:226。

2李丽英，王海燕，朱世乐，等.黄芪当归对肾病综合征鼠肝白蛋白的表达作用。中华医学杂志，1992，75（5）：276-279。

3鲁 盈，李惊子，郑 欣，等. 等.黄芪当归合剂对肾病综合征血清脂谱和肾小球硬化的影响。中国中西医结合杂志，1997，17（8）：478-480

4左川，谢席胜，邓尧，等. 黄茂对单侧输尿管梗阻大鼠肾组织转化生长因子β1表达的影响。中国中药杂志，2009，34（2）：193-198。

5宋恩峰，刘晶晶，贾汝汉，等. 黄芪对2型糖尿病大鼠肾脏结缔组织生长因子的影响。中国中西医结合肾病杂志，2008，9（5）：431-433。

6左　川，邱红渝，谢席胜，等. 黄芪对UUO模型大鼠肾脏肝细胞生长因子表达的影响。四川大学学报(医学版)，2009;，40(1)： 100-105。

7牟　姗，王　琴，施蓓莉，等. 高糖对肾小管上皮细胞胶原分泌和PAI-1合成的影响以及黄芪调控作用。中国中西医结合肾病杂志，2009,10（1）：11-14。

8宋锦叶，李　深，孟立强，等. 黄芪当归合剂对5/6肾切除大鼠肾组织损伤的治疗作用。北京大学学报，2009,41（2）：196-202。

9冯媛，刘敏，吴义超，等. 黄芪对白介素lp诱导的大鼠系膜细胞增殖和细胞外基质产生的影响。现代生物医学进展，2008，8（12）：2228-2249。

10孙晋芳，焦金菊，宋其蔓，等. 黄芪皂甙对大鼠肾小球系膜细胞增殖及周期的影响。中国组织工程研究与临床康复，2008，12（15）：2926-2928。

11包 ?，毛 炜，庞 嶷，等.黄芪和雷公藤多甙对大鼠肾小球系膜细胞增殖及分泌IL-6影响的比较。广州中医药大学学报，2005,22（4）：292-295。

12穆鑫，袁霞，康白，等. 糖尿病大鼠肾脏水通道蛋白-2 mRNA的表达及黄芪的调节作用。中国药理学通报，2010 ；26(9)：1176～1179。

13桂定坤，顾　勇，彭　艾，等. 黄芪水提物对阿霉素肾病大鼠ANP抵抗的改善作用及其机制研究。中国病理生理杂志，2008；24（7）：1362-1367。

14俞东容，杨汝春，林　宜，等. 防己黄芪汤对阿霉素肾病大鼠蛋白尿及足细胞病变的影响。中国中西医结合肾脏病杂志，2009，10（4）：295-298。

15覃志成，齐　悦，李荣山. 黄芪对AngII诱导人足细胞分泌VEGF的影响。中国中医药科技，2009,16（2）：112-113。

16覃志成，齐　悦，李荣山. 黄芪对AngII诱导人足细胞分泌IV胶原的影响。中国中医药科技，2010，17（1）：42-43。

17陈建国，桂定坤，牟利军，等.黄芪甲苷对高糖刺激下的足细胞黏附功能的保护作用及机制。中华肾脏病杂志，2009,25（3）：227-231。

18郑彩云. 黄芪降压作用的实验研究。光明中医，2010，25（4）：613-615。

19王景霞邓文伟，齐亚灵，等. 黄芪和白术对庆大霉素肾毒性的保护作用。解剖学研究，2009，31：（3）：179-180。