果糖与高尿酸血症、代谢综合症及肾脏病的关系??章友康 郑法雷 教授

                       章友康    郑法雷

   果糖广泛存在于甘蔗、甜菜、蜂蜜和大多数水果中，谷物中也含有少量果糖。果糖比蔗糖甜，是所有单糖中最甜的一种，故人类食用果糖的历史源远流长。上世纪70年代，美国突破了生产果糖的技术瓶颈，开始了工业化化的果糖生产，并广泛应用于食品工业，如制造糖果、糕点和饮料等^[1-2]。此后，随着果糖的产量以每年递增的速度迅猛发展和高果糖谷物糖浆（hing fructose corn syrup,HFCS）广泛应用，果糖摄入量也随之增加，特别在发达国家，甜饮料、快餐等发展大幅度增加了果糖摄入。故不少作者认为，以美国为代表的发达国家近35年肥胖、代谢综合征等代谢性疾病发病率大幅度增加与果糖摄入过量时间呈平行关系^[3-5]。研究表明，果糖具有潜在地诱发血尿酸、血压、血糖、血脂水平升高等作用，也有少数临床研究提示果糖与肾脏病有相关性。因此，果糖的不良作用，已引起肾脏病学者关注。山东中医药大学附属医院肾内科郭兆安

一、   果糖的体内代谢特点

果糖含6个碳原子，是一种单糖，与葡萄糖是同分异构体。果糖的体内代谢主要特点：（1）当果糖与肠粘膜上皮细胞葡萄糖转运蛋白（GLUT）5结合后，能顺利地被吸收（尽管慢于葡萄糖的吸收），并通过GLUT 2、 GLUT5和（或）其他转运蛋白进入细胞内。在肾脏，GLUT2和GLUT5 2种转运蛋白绝大部分表达于近端曲管上皮细胞。（2）果糖在肝、肾和小肠内被特异性果糖激酶作用下，生成1-磷酸果糖。1-磷酸果糖在特异性的1-磷酸果糖醛缩酶（醛缩酶B）的催化下生成磷酸二羟丙酮和甘油醛。（3）果糖代谢途径中关键酶果糖激酶（fructokinase）与糖酵解的己糖激酶（hexokinase）不同，无负性反馈的抑制，所有进入细胞的果糖迅速被磷酸化，从而可导致细胞内磷酸化减弱和ATP耗竭，导致短暂蛋白质合成障碍和形成多量AMP。（4）ATP耗竭活化嘌呤代谢酶的活性，AMP经脱氨酶形成次黄嘌呤核苷酸（IMP），后经黄嘌呤氧化酶作用由次黄嘌呤、黄嘌呤最终分解为尿酸，从而伴随细胞内尿酸升高和高尿酸血症的产生.（5）甘油醛通过甘油醛激酶的磷酸化而生成3-磷酸甘油醛。该产物与磷酸二羟丙酮经糖酵解途径氧化分解或逆行经糖异生而合成糖原。（6）醛缩酶催化的反应产物，如磷酸二羟丙酮在肝脏经磷酸甘油脱氢酶作用下可产生3-磷酸甘油，最终可生成三酰甘油^[2,6]。

  从果糖代谢和生化反应中可看到，过量的果糖可导致高尿酸血症、细胞内尿酸升高和高三酰甘油等，并可能对人体产生危害，人们开始认识到果糖“不甜”的另一面^[1]。

二、   果糖与相关疾病的流行病调查及临床与实验研究

1.果糖与高尿酸血症：多数流行病及实验研究显示，高果糖消耗与血尿酸升高、高血压、白蛋白尿、代谢综合征、胰岛素抵抗和糖尿病的产生相关。许多临床和动物实验研究还显示，无论一次性摄入大量果糖或长期较多量消耗均可导致血尿酸升高，血尿酸的升高是果糖相关的高血压、代谢综合征和肾损害等疾病的重要因素，甚至是因果关系或重要诱因^[7-10]。最近大样本病例长期追踪的研究还显示，高果糖摄入与肾结石、痛风等危险性增加相关。

2.果糖与高血压：近年的研究显示，果糖可能是高血压的介质，其机制与果糖诱发尿酸升高等因素相关。2009年Nguyen等^[7]对1999?2004年美国国家健康和营养检查调查（National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES）中4867例12~18岁青少年的研究首次显示，青少年糖类甜饮料摄入量与高尿酸血症及高血压密切相关。2010年Jalal等^[8]对2003?2006年NHANES进行横断面分析，该研究包括4528例既往无高血压史的成年人，平均果糖摄入为74g/d（40~133g/d，相当于2.5杯甜饮料），经对人口统计学、符合发病率（co-morbidities）、体内活力、总热量摄入和饮食中混合变量（如碳水化合物、乙醇、维生素C）调整后，结果显示增加果糖摄入?74g/d是血压升高的独立相关因素，它分别占血压?135/85、?140/90和?160/100mmHg人群中的26%、30%和77%，再次表明无高血压史的美国成年人摄入高果糖与高血压独立相关。研究显示，一次性摄入60g果糖（相当两杯12盎司的软饮料），但不是葡萄糖，可增加健康青年的血压。也有报道，健康成年人每天应用200g果糖共2周，他们在诊所测血压和24h动态血压均升高，并与空腹血尿酸水平显著升高相关；有趣的是，其中血压和血尿酸升高的半数患者随机应用别嘌呤醇后，其血压和血尿酸升高均得到控制^[9]。2010年Chen等^[10]报道，由810名成年人参加的饮食干预的研究结果显示，每天减少1杯甜饮料，在18个月内收缩压和舒张压分别下降1.8和1.1mmHg。

动物实验结果提示，果糖能够引起血压升高的机制可能涉及以下诸方面：（1）刺激尿酸生成；（2）抑制内皮细胞一氧化氮（NO）的合成；（3）刺激交感神经活性；（4）直接增加肠道钠的吸收^[8,11]。

当然，关于果糖与高血压的关系，目前还有不同看法，如Forman等^[12]研究结果未证实果糖摄入量与高血压相关。但有作者指出，该研究中摄入的大量果糖来源自然的水果，因水果中富含抗氧化物，有阻断果糖引起高血压作用的黄烷醇（flavenols）和富含可降低尿酸的维生素C，从而影响了研究的可信性。结论有待于进一步深入研究明确。

3.果糖与代谢综合征：流行病学已显示，过量摄入果糖与肥胖、糖尿病和非酒精性脂肪肝相关；更重要的是，高果糖摄入可诱发代谢综合征的几乎所有特征。Stanhope等^[13]报道，对超重的成人应用含25%果糖的饮食（17例），对照组应用含25%葡萄糖的饮食（15例）共10周，高果糖饮食组成员产生胰岛素抵抗、中心型肥胖和餐后的血脂异常，而对照组并无发生。Perez-Pozo等^[9]对74例健康成年男性进行了临床研究，所有成员每天接受200g果糖共2周，约25%的男性诱发了代谢综合征，伴空腹三酰甘油显著升高、高密度脂蛋白胆固醇下降，引起血压升高和胰岛素抵抗评价指标（HOMA）进一步恶化。

动物实验也证实，喂养高剂量果糖时可诱发代谢综合征的重要特征。此外，研究显示，果糖诱发代谢综合征是不依赖于能量摄入，即使在能量受限的情况下，喂养40%蔗糖（含20%果糖）共4个月，约90%的大鼠成功诱发高三酰甘油、胰岛素抵抗、脂肪肝和β胰岛功能紊乱伴糖尿病的实验模型；相反，喂养淀粉的大鼠很少出现代谢异常。

果糖诱发代谢综合征机制可能与游离脂肪酸的流入和脂类在非脂肪细胞组织内（如肝脏）的聚集有关。已知果糖可诱发氧化应激反应和线粒体功能异常，其结果引起过氧化物酶的增值活化受体复合激动物1-α（peroxisome proliferator-activated receptor coactivator 1-α）的活化，导致胰岛素抵抗。此外，如细胞内尿酸的升高可能介导胰岛素抵抗，其可能是通过对脂肪细胞的直接作用；或通过损伤内皮细胞减少胰岛素反应中NO的释放，从而阻碍了血流和葡萄糖向周围组织如骨骼肌的转运所致^[6]。

三、     果糖与肾脏疾病

由于果糖对诱发高血压、代谢综合征的潜在危害作用，已有少数临床研究显示果糖与肾脏病的相关性，引起肾脏病学者更加注重果糖对CKD的作用。2004年Chen等^[14]的研究显示代谢综合征是CKD的危险因素。同时该研究也极大地引起了人们对果糖是CKD的致病因素的思考。2008年Shoham等^[15]对1999?2004年NHANES进行分析，其中包括?20岁的无糖尿病史、资料完整的9358人，以尿白蛋白/肌酐＞17mg/g（男性）、25mg/g（女性）为白蛋白尿的标准。每天摄入2杯或更多含糖甜饮料群体的白蛋白尿发生率为17%，显示摄入过量果糖可能有导致肾脏损伤的潜在危险。

大量实验研究支持果糖摄入是肾脏损害的机制之一。Cirillo等^[16]采用类似于餐后外周血的果糖浓度诱发人类肾小管上皮细胞（HK-2）单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）和活性氧的产生，进而应用稳定的小发夹RNA转染敲除果糖激酶基因的方法证实，这一反应是果糖激酶依赖性的，显示果糖对HK-2细胞的直接损伤作用。该研究还显示，果糖可增加HK-2细胞内的尿酸，而尿酸则可诱导MCP-1的产生。此外，体外研究还证实，果糖也可直接刺激内皮细胞上调前炎性介质细胞间黏附分子1（ICAM-1）表达，促进炎性反应^[17]。

动物实验研究表明，应用高果糖饮食（60%）喂养正常大鼠，可诱发肾脏肥大、肾小管细胞增生和轻度的肾小管间质损伤^[18]。应用高果糖饮食（60%）喂养单侧肾切除实验动物，可诱发肾小管间质的炎性反应伴单核-巨噬细胞浸润和肾皮质MCP-1的高表达，使蛋白尿加重、肾小球硬化加速和肾功能恶化。更为重要的是，这些异常并没有在喂养葡萄糖饮食的相同实验动物组发现^[16]。与上述实验相似，同样用高果糖饮食（60%）喂养5/6肾切除动物大鼠肾衰竭模型，显示抑制肠道钙的吸收、显著降低25-(OH)D₃和1，25-(OH)₂D₃水平，加重其他经典的慢性肾衰竭的症状；而在用60%葡萄糖喂养的对照组大鼠则无上述表现^[19]。整体动物实验模型研究也强烈提示，过量的果糖饮食，可诱发、加重正常大鼠和CKD大鼠的肾脏病理损伤，并加速其恶化。

应用微穿刺方法证实，高果糖饮食可致实验动物肾小球率过压增高和肾脏血流量减少，并发现这些变化与高尿酸症的大鼠模型的表现相似，如应用降低血尿酸方法可阻断上述血流动力学的改变^[20]。

综上述，已有越来越多的证据显示，过量地摄入果糖可能对人类健康产生多方面的不利作用，包括诱发高尿酸血症、高血压、代谢综合征、脂肪肝，并可能引起肾脏疾病的发生发展。随着国民经济发展和人民生活水平提高，我国的代谢性疾病及其肾损害也正在迅速发展。因此，避免过量果糖摄入应该引起全社会的广泛重视和关注。以往肾脏病学者对CKD患者推荐低蛋白饮食时，往往同时推荐高糖、高果糖饮食。然而，我们在今天向CKD患者介绍低蛋白饮食时，则应同时适当限制摄入过量糖类，包括果糖。我们也希望有更多的临床及实验研究，来探讨限制过量果糖摄入对CKD、高血压、代谢综合征的作用。

参考文献

[1]   Choi ME.The not-so sweet side of fructouse.J Am Soc Nephrol,2009,20: 453-464.

[2]    顾天爵，主编.生物化学.高等医药院校教材.第3版.北京：人民卫生出版社，1998: 144-172.

[3]    Cornier MA,Dabelea D, Hernandez TL, et al.The metabolic syndrome.Endocr Rev,2008,29: 777-822.

[4]   Bray GA. Fructose:shoud we worry.Int J Obes,2008,32 Suppl 7: S127-S131.

[5]   Neilson EG. The fructose nation.J Am Soc Nephrol,2007,18: 2619-2622.

[6]   Johnson RJ,Sanchez-Lozada LG,Nakagawa T.The effect of fructose on renal biology and disease.J Am Soc Nephrol,2010,21: 2038-2039.

[7]  Nguyen S,Choi Hk,Lusting RH, et al.Sugar-sweetened beverage,serum uric acide,and blood pressure in adolescents.J Pediatr,2009,154: 807-813.

[8]  Jalal DI, Smits G, Johnson RJ. Increased fructose associates with elecated blood pressure.J Am Soc Nephrol,2010,21: 1543-1549.

[9]  Perez-Pozo S,Schold J,Nakagawa T, et al.Excessive  fructose intake induces of metabolic syndrome in the healthy adult men: role of uric acide in the hypertensive response. Int J Obes,2010,34: 454-461.

[10]  Chen L, Csbellero B Mitchll DC,et al. Reducing con- sumption of sugar-sweetened beverages is associated with reduced blood pressure:a prospective study among United States adults. Circulation, 2919, 121: 23998 - 24008.

[11]   Fox IH, Kelly WN.Studies on the mechanism of fructose-

       induced hyperuricemia in man. Metabolism, 1972, 21:  713 ? 721.

[12]   Forman JP, Chei H, Curhan GC,et al. Fructose and vitamin C intake do not influence risk for developing hypertension.J AM Soc Nephrol,2009,20: 863-871.

[13]  Stanhope KL, Schwaz JM, Keim NL,et al. Consuming fructose-sweetened, not glucose-sweetened, beverages increases insulin sensivity in overweight/obese humans.J Clin Invest,2009,119: 1322-1334.

[14]   Chen J, Muntner P, Humm LL,et al. The metabolic syndrome and chronic kidney disease in U.S.adults. Ann Intern  Med,2004,140: 167-174.

[15]   Shoham DA, Durazo-Arvizu R, Kramer H,et al. Sugar soda consumption and albuminuria: results from the Natioal Health and Nutrition Examination Survey. PLoS One,2008,3: e3431.

[16]  Cirillo P, Gersch M, Mu W,et al. Ketohexokinase-depen- dent proinflammatory mediators in proximal tubular cells. J Am Soc Nephrol,2009,20: 545-553.

[17]   Glushakova O, Kosugi T, Eoncal C,et al. Fructose induces the inflammatory molecule ICAM-1 in endothelial cell. J Am Soc Nephrol,2008,19: 1712-1720.

[18]   Nakayama T, Kosugi T, Connor T,et al. Dietary fructose causes tubulointerstial injury in normal rat kidney. Am J Physiol Renal Physiol,2010,298: F712-F720.

[19]   Douard V, Asgerally A, Sabbagh Y,et al. Dietary fructose inhibits intestinal calcium absorption and incduces vitamin D insufficiency in CKD. J Am Soc Nephrol,2010, 21: 261-271.

[20]   Sanchez-Lozada LG, Tapia E, Bautista-Garcia P,et al. Effects of febuxostat on metabolic and renal alterations in rats with fructose-induced metabolic syndrome. Am J Physiol Renal Physiol,2008,294: F710-F7818.

 

本文摘自中华肾脏病杂志2011年6期