盐敏感性高血压发病机制再认识

盐敏感性高血压作为一种特殊类型的高血压，有其特有的发病机制和临床特征。血压的盐敏感性通常与种族、地理环境、社会因素、肾脏功能、激素和饮食习惯等相关。在血压正常的人群中，盐敏感者的检出率从15%到42%不等，而在高血压人群中为28%到74%。近年来，关于盐敏感性高血压发病机制的研究和临床观察越来越多，本文就近年来盐敏感性高血压发病机制的研究进展作一综述。山东中医药大学附属医院肾内科郭兆安

1 盐敏感性高血压的概念

大量高血压模型研究及流行病学已证实，钠盐摄入过多是原发性高血压发生、发展的一个重要环境因素。但人群内个体间对盐负荷或限盐却呈现出不同的血压反应，即存在盐敏感性的问题。正常人盐摄入量与血压呈“S”型的非线性正相关。在盐摄入量＜50 mmol/d 时高血压的发生很低(＜1%)，且不随年龄增加而升高；当盐摄入量在50～150 mmol/d 时，高血压发生率几乎随盐摄入量增加呈线性升高，最高达25%；当盐摄入量＞150mmol/d，高血压发病率曲线则趋于平坦，并无明显升高。S”型曲线反映人群中不同个体对盐敏感性的差异。随着盐摄入增加，“盐敏感”个体无法将过多盐排出体外，水钠潴留，因此高血压发生率显著上升，当盐摄入量超过一定值后，人群中“盐敏感”个体几乎全部出现高血压，而“盐抵抗”个体能很好将过多盐排出体外，维持内环境稳定，而不出现高血压，因此高血压发生率不再显著升高^[1]。1960年Dahl^[2]建立了遗传性盐敏感性高血压大鼠模型，随后Kawasaki和^[3]Luft先后依据高血压患者和血压正常个体对饮食高盐摄入的血压反应提出了“血压的盐敏感性”概念。盐敏感(salt sensitivity)可定义为相对高盐摄入所引起的血压升高。

评估血压的盐敏感性目前尚没有公认的标准。盐敏感性曾经被定义为摄入NaCl后血压至少变化5%或者10%^[5]。也曾被定义为，在4小时内给予2L生理盐水后，平均血压比前一天低钠饮食（10mmol）并给予襻利尿剂后的晨起血压至少增加10mmHg^[6]。还有一种定义是增加NaCl摄入后24小时动态血压监测平均血压升高4mmHg以上^[7]。最近有研究认为盐敏感性指数（低盐和高盐饮食时MBP的差值除以低盐饮食时的MBP）大于等于5%即为盐敏感^[8]。但这些方法可重复性都不高。

2 盐敏感性高血压的临床特点

盐敏感性高血压除具有原发性高血压的一般临床表现外，还有以下临床特点^[9]：

2.1 盐负荷后血压明显升高，限盐或缩容后血压降低   盐敏感者对于急性盐负荷或慢性盐负荷均呈现明显的升压反应，而短期给予速尿缩容或慢性限制盐的摄入量则可使血压降低，这已为动物实验和临床观察所证明，并作为盐敏感性测定的经典方法。

2.2　血压变异性大　盐敏感者血压的昼夜差值缩小、夜间谷变浅。血压昼夜节律的这种异常改变可能造成血管、心脏和肾脏等靶器官的损害，尤其在盐负荷后进一步加重。

2.3  血压的应激反应增强  盐敏感者于精神激发试验和冷加压试验后血压的增幅值明显高于盐不敏感者，且持续时间较长。

2.4  靶器官损害出现早   研究发现盐敏感性高血压患者的尿微蛋白排泄量增加, 左心室重量相对增大等。有人甚而把尿微蛋白量增加作为原发性高血压患者盐敏感性和肾脏血流动力学异常的一项预测指标。

2.5  有胰岛素抵抗表现   特别在盐负荷情况下盐敏感者的血浆胰岛素水平均较盐不敏感者明显升高, 胰岛素敏感性指数降低。

3 盐敏感性高血压发病机制

3.1 肾脏排钠作用障碍

盐敏感性高血压的发生机制必定涉及到肾脏对NaCl处理能力的失调，在增加NaCl负荷时肾脏不能减少钠的转运和增加钠的排泄。有关肾脏排钠功能缺陷的机制大概有以下几种：肾脏RAS的激活、髓质缺血、基因的变异^[10]、以及先天或后天肾单位的减少^[11]。

另外，盐敏感性高血压患者中多有肾功能异常或肾脏疾病，肾脏排钠受到动脉压力乃至肾灌注压的调节，盐负荷时尿排钠反应延迟，盐敏感性高血压患者肾脏对钠负荷血流动力学的适应性异常，出现尿微蛋白排泄量增加。由于肾小球前血管阻力增加引起血压升高为盐拮抗型高血压，肾小球滤过面积减少、肾小球滤过膜通透性下降和小球数量下降导致肾脏滤过系数下降和肾小球钠重吸收率增加引起的血压升高可以产生盐敏感性高血压。可见盐敏感性高血压反映了肾脏在排泄钠方面的生理性缺陷^[12]。

3.2 钠的摄入增加

高血压人群和血压正常的盐敏感个体心血管事件的发病率和死亡率都较血压正常的盐抵抗人群高^[13-15]。过度钠摄入可以引起血管平滑肌细胞的肥大，增加NADPH氧化酶的活性和氧化应激，减少NO的作用和产生^[16,17]。高盐摄入也可以激活血管、肾脏、脑的血管紧张素Ⅱ信号^[18]。研究表明，儿童和青少年适度减少盐的摄入，可以显著降低血压并有长期的益处^[15,19-21]。同时，高钠引起的体内钠水潴留，使细胞外容量增加，这会激活代偿机制，增加内源性洋地黄和/或哇巴因类似物的产生，抑制Na⁺-K⁺-ATP酶而减少肾脏钠的转运^[22]。血管平滑肌细胞Na-K-ATP酶活性的抑制可以引起血压的升高，激活压力利尿机制^[23,24]。正常压力利尿机制的破坏将引起细胞外液的持续增加，从而激活中枢神经系统，增加交感神经的活性^[18]、血管平滑肌收缩和钠的转运。

3.3 基因多态性

有研究表明并不是所有人都能从限制盐摄入中获益^[25]。据报道限制盐的摄入会降低盐敏感大鼠的认知功能^[26]。盐的剥夺可能促进胰岛素抵抗并激活RAS和交感神经系统^[27]。因此，需要辨别盐敏感和盐抵抗的个体，然而通过表型很难辨别，因而需要确定哪些基因与盐敏感性相关。

3.3.1  增加肾脏钠转运或血管平滑肌细胞反应性的基因

某些基因表达的蛋白可以增加肾脏钠转运或血管平滑肌细胞反应性，例如，RAS是肾脏钠转运最重要的调节者^[28]，RAS系统的一些组成部分可以减少钠转运，包括血管紧张素-（1-7）受体，血管紧张素Ⅲ及血管紧张素Ⅱ受体 ^[29-31]，而血管紧张素转化酶基因、血管紧张素原基因、血管紧张素Ⅰ受体基因可能于盐敏感性无关。醛固酮及其他盐皮质激素相关基因如醛固酮合酶^[32,28]与盐敏感性无关，而血清/糖皮质激素调节激酶1（SGK1）主要等位基因携带者rs2758151（C/T）和rs9402571（T/G）^[33]、11β-羟基类固醇脱氢酶的基因G-209A (rs45598932) ^[34]与盐敏感有相关性。细胞色素（CYP）P450 3A亚群的代谢产物能增加肾脏对钠的转运，尤其是在肾脏表达的CYP3A5，最新研究发现，表现出血压水平与盐摄入量相关的是CYP 3A5*3/*3而不是CYP 3A5*1/*1^[35]。

3.3.2  通常不减少肾脏钠转运的基因

    某些基因表达的蛋白通常不减少肾脏钠转运，如内收蛋白，它是一种细胞膜骨架蛋白, 存在于多种组织中,与膜蛋白(如离子通道交换体及离子泵等)具有相互作用, 参与细胞信号转导及细胞膜离子转运, 尤其与多种钠离子转运机理密切相关，内收蛋白某些基因型可轻度的增加Na⁺-K⁺-ATP酶的活性，最近一项包括454例盐敏感个体及366例非盐敏感个体的荟萃分析显示，在亚洲人群中，内收蛋白基因（ADD1）G460W与盐敏感相关，而在白种人中却不相关^[36]。

3.3.3 通常减少肾脏钠转运的基因

某些基因表达的蛋白通常会减少肾脏钠转运，例如，肾上腺髓质激素（ADM）基因，ADM及ADM2/促黑素可以降低血压及增加钠的排泄，部分通过增加肾脏含氮氧化物合酶的活性^[37，38]。ADM多态性基因（-1984G）会减少钠的排泄但同时收缩压却较低；肾脏多巴胺负责排泄超过50%-60%的钠，这一过程可以通过其本身的作用或通过与其他尿钠排泄因子的协同作用，如ANP/ANPA、尿扩张素^[39]，类二十烷酸^[40]，内皮素（ET）/ETB受体^[41]，胰岛素、一氧化氮、催乳素、血管紧张素Ⅲ/AT2R ，并抑制肾素，血管紧张素Ⅱ受体和醛固酮^[40]。已有报道多巴胺受体在高血压发生中的负性作用，尤其是D₁R和D₃R，可能与盐不敏感构成部分相关^[42,43]。D₁R和D₃R的循环中包括G蛋白偶联受体激酶（GRK），异质性或内生性的表达激活了GRK的变异，可损伤D₁R和D₃R的功能，例如，可表达野生型人类GRK4γ的转基因大鼠的血压是正常的且表现为盐抵抗^[43-45]，相反，表达人类GRK4γ486V基因大鼠在常量盐饮食下血压是正常的，但在高盐饮食时血压升高；内皮一氧化氮合酶（eNOS）基因型enos-786tc与增加食盐摄入量引起高血压有关^[46,47]；内皮素会增加Dahl盐敏感性高血压前期大鼠的氧化应激。有研究认为血管平滑肌细胞上的ETA受体和ETB受体介导了血管收缩，而且ETB受体的作用可能与产生一氧化氮有关^[48]。在大鼠，ETA受体拮抗剂阻断了由血管紧张素Ⅱ和高盐饮食引起的高血压，而ETB受体拮抗剂却加剧了这一作用^[49]，表明ETA受体在动物模型高血压发生中的双向作用。ETBR1065aa +（rs5351）被报道在盐抵抗型高血压中更常见，而ETBR1065GG 和 ACE DD/ID在盐敏感高血压中更常见^[32,28]。

3.3.4 影响交感神经系统的基因

盐敏感高血压个体的交感神经兴奋性增加已被证实，盐敏感个体去甲肾上腺素受体的敏感性和循环皮质醇水平是升高的^[50]。常见的酪氨酸羟化酶（TH）基因变异，特别是c-824t（rs10770141），可预测儿茶酚胺分泌，血压的应激性增加和高血压^[51]。最近有研究表明血压的盐敏感性与交感神经紧张过度及RAS的表达抑制有关^[8]。虽然α-肾上腺素受体多态性尚未证实与盐敏感性有关，但是一个β2 -肾上腺素受体46aa /79cc，已证明与盐敏感性高血压有联系^[52]。此外，TH的多态性，通过自身或与ADRB 2，cyp11b，和grk4的相互作用，与高血压发生有关^[45,53]。特别是grk4 486v（rs1801058），有报道称其与血压盐敏感性相关^[54]。还有报道，黑皮素-4受体基因突变的个体交感神经功能增加^[55,56]。

3.4 钠通道的变异

肾小管上皮细胞钠通道（epithelial sodium channel, ENaC）介导远端小管对钠的重吸收，对于钠平衡血容量及血压的调控发挥重要的作用。ENaC是一种阳离子选择性离子通道，该通道包含3种亚单位α、β、γ（SCNN1A，SCNN1B，and SCNN1G)，以2:1:1或3:3:3方式组合。个体ENaC亚单位有组织特异性表达及调节。含有所有3种亚基的通道功能最全，但是不同的组合也可以形成活性通道，各亚基的转录后修饰也可以影响钠离子的转运。在肾脏集合管，所有3种亚基都有表达，ENaC通过基底侧膜Na+-K+-ATP酶介导钠离子的顺电化学梯度的转运。远端肾单位钠重吸收的最终限速环节是由ENaC介导的。醛固酮-盐皮质受体复合体能通过增加亚基的转录和调节物的转录来增加ENaC的表达和活性。ENaC的常见变异与血压的盐敏感性相关。动物实验表明ENaC基因的变异和钠的摄入相互作用决定高血压的发展^[57]。一项有1906汉族人参与的GenSalt研究表明：SCNN1G的6个基因多态性与低钠干预后收缩压的反应有关。SCNN1B基因的rs250567与高盐时血压的反应有相关性的趋势，研究没有发现SCNN1A与血压盐敏感性相关^[58]。

3.5 免疫系统异常

有研究提示，在以高盐饮食喂养的Dahl SS 大鼠中，抑制免疫细胞的浸润与减弱氧化应激、减轻高血压以及减少肾脏损害之间有相关性^[59]。多年前已发现高盐饮食后大鼠脉管系统内皮NOS3是增加的，这种增加部分是通过TGF-β介导的^[60,61]。Machnik等^[62]的研究证实了毛细血管内皮NOS3的增加，并进一步观察到了巨噬细胞和VEGF-C参与到了这一过程。他们观察到高盐饮食下大鼠皮肤间质紧张度的增加能促进浸润的巨噬细胞表达张力反应性增强子结合蛋白（TonEBP），后者是一种转录因子，能增加VEGF-C的表达。用脂质体氯膦酸盐减少浸润的巨噬细胞后，可阻断局部VEGF-C的产生并防止淋巴管的增生。阻断这些代偿反应后，血压会上升。该发现支持淋巴生成通过调节巨噬细胞系统在血压调节中的作用。另外，巨噬细胞可能也直接参与盐敏感高血压靶器官的损伤。TNF-α的水平在Sabra大鼠盐负荷和高血压发展过程中是增加的，该细胞因子可能在激活多形核白细胞NADPH氧化酶中有作用，因此在盐敏感高血压模型中会促进系统性的氧化应激和高血压^[63]。最近的研究也表明T细胞可能参与盐敏感高血压的发病。尽管没有完全的阐明，但是目前的结果支持获得性免疫和T细胞的功能在盐敏感高血压和靶器官损害中的作用。Guzik等^[64]发现RAG-1-/-小鼠（T、B细胞均缺失）在醋酸脱氧皮质酮盐（DOCA）的刺激下，血压增加较缓慢并且血管氧化应激轻。

3.6 氧化应激

肾脏和血管组织的氧化应激可以通过多种机制升高动脉血压。其中最重要的是降低一氧化氮（NO）的生物活性。NO生物活性的降低通过以下机制影响高血压的发展和维持：增加收缩性血管的阻力；扩张血容量（压力性利尿机制）；引起血管平滑肌细胞增生，基质蛋白积聚而导致血管重塑。基因遗传和高盐的协同作用可能引起盐敏感性高血压氧化应激增强,血管内皮细胞损伤，导致NO灭活增多，氧自由基增加， 抑制前列环素合成酶，前列环素 (PGI2) 生成减少而血栓烷素A2（TXA2）合成增加，进一步使钠重吸收增加、血压升高, 加剧肾脏的损害^[65]。

4 结语

    盐敏感高血压是原发性高血压的一种特殊类型，盐敏感者在普通人群和高血压人群中的比例均较高，是进展到临床高血压阶段的高危群体。尽管盐敏感高血压已经被认识，其机制的研究也深入到了基因水平，但是目前仍没有发现有效的干预靶点。随着盐敏感高血压受到越来越多的关注，从一级预防的干预到治疗靶点的筛选，将会为盐敏感高血压的防治提供新的思路。

   

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