中医药防治动脉粥样硬化机制研究进展

           动脉粥样化（atherosclerosis，AS）的发生发展，以动脉壁内皮细胞（EC）损伤为始动因素，血小板粘附聚集、释放生物活性物质和平滑肌细胞（smooth muscle cell，SMC）增殖为主要环节，脂质浸入，动脉壁弹性纤维破坏，引起动脉管腔狭窄为病理结局。这些病理改变，中医学认为属于“瘀血”、“痰浊”的范畴。中医药在保护血管EC，影响血小板功能，抑制SMC增殖，调整血脂，维持血管壁弹性等方面有一定优势，兹就近年中药防治AS机制研究进展综述如下。

1 保护血管EC山东中医药大学附属医院肾内科郭兆安

血管内皮不仅是一机械屏障而且具有物质运转、自分泌、旁分泌等多重功能，在创伤修复、血管生成、血栓形成等心脑血管疾病的生理病理过程中起重要作用，但血管内皮也是一易损的功能界面，对各种不同的病理生理刺激均可发生形态学和生物化学方面的改变。血管内皮损伤是增加内皮素（ET）释放的重要机理，其过量释放引起冠脉痉挛、心肌缺血、甚至坏死，降低ET是保护心肌重要手段^（1）。一氧化氮（NO）具有扩张血管，降低血压，抑制血小板黏附、聚集，对维护正常心输出量，控制侧枝循环开放和调整局部组织血流灌注，保持心肌血流灌注等有重要作用，能拮抗ET收缩血管效应，是内源性心肌保护物质。两者不同生物学效应，参与心血管功能的调节及冠心病发病过程，因此保护血管内皮损伤，有效抑制ET分泌，促进NO释放，调节两者血浆浓度平衡以改善心肌供血、供氧，是治疗冠心病重要途径。心脉通胶囊（药物组成：吉林红参、三七、大黄、川芎、地龙）对心肌缺血有明显的改善作用，显著降低血浆ET浓度，升高血浆NO浓度，表明该药对内源性血管活性物质和心肌保护物质的代谢起积极调节作用，能有效抑制ET分泌，促进NO的合成和释放，显示在心肌缺血状态下该药对血管内皮损伤起良好保护、修复作用^（2）。

 ET是EC合成和分泌的强缩血管活性肽，其在心血管疾病中的重要意义日益被关注，近年来从调整ET基因表达或拮抗过表达的途径，推动了保护EC与防治AS的研究。中药水蛭及水蛭复方对高脂家兔的影响表明，服药4周后，除实验性AS家兔TC、TG、LDL?C和TC/HDL?C明显降低外，主动脉内皮损伤、内膜增厚、脂质沉积、泡沫细胞聚集和SMC增殖等AS病变明显减轻^（3）。 

 2 抑制血小板功能

    血小板是一种多功能细胞，具有黏附、聚集和释放生物活性物质等作用，在AS发病中的作用已被许多研究证实。随着细胞生物学及分子生物学的发展，对血小板的结构及功能认识更加深化，发现各种血小板膜糖蛋白常以二聚体的形式起着不同膜受体的作用，其中血小板膜表面的糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa复合物在血小板黏附聚集功能中起着关键作用，文献报道每个正常血小板表面GPⅡb/Ⅲa约为5万个，当血小板被激活后，处于隐蔽状态的 GPⅡb/Ⅲa复合物即在膜表面暴露（GPⅡb/Ⅲa表化），并产生受体活性，目前认为GPⅡb/Ⅲa复合物受体的暴露，是各种刺激剂激活血小板的最终共同通路，在血小板聚集中起关键作用。如果阻断血小板GPⅡb/Ⅲa复合物受体，则可有效地抑制各种诱导剂所致的血小板激活^（4）。许多研究表明，血瘀证实质与循环系统血液黏度增高，凝血活性增强，血小板异常，纤溶亢进等有关。动脉粥样硬化形成与血脂升高，血小板黏附聚集增强，血栓形成密切相关。因此，中医学认为动脉粥样硬化属瘀血范畴。血府逐瘀液是活血化瘀名方血府逐瘀汤浓缩液，具有活血化瘀功效。为探讨其作用机制，有人用体外不同浓度的血府逐瘀液作用于血小板，然后用二磷酸腺苷（ADP）诱导血小板活化，结果浓度为40mg/ml、80mg/ml的血府逐瘀液均可抑制GPⅡb/Ⅲa复合物的表达，与对照组比较有明显差异（P<0.05,P<0.01），提示该方通过阻断GPⅡb/Ⅲa复合物，可抑制所有刺激剂对血小板的激活^（5）。  红花是活血化瘀药，具有活血通经、祛瘀止痛的功效，芦丁是其重要成分，实验证明芦丁对血小板激活因子（PAF）诱导的血小板聚集、释放均有明显的抑制作用，同时还能抑制PAF激活血小板内游离钙浓度升高^（6）。PAF是迄今发现的最强的血小板聚集激活剂，在许多疾病过程中起介导作用；细胞内钙离子参与血小板功能调节，其浓度升高可激活血小板，促进其聚集、释放。上述实验研究结果提示芦丁可能通过抑制PAF所致血小板内钙离子内流而使血小板活化受到抑制，从而起到防治AS的作用。 

3  抑制SMC增殖

  血管中层SMC增殖是AS的重要病理基础，是在多因素（血压、遗传和血管活性物质等）共同作用下，VSMC增殖相关基因异常表达的结果。因此，阻断促分裂信号的传递，控制细胞增殖相关基因的表达是治疗AS的重要环节。有人用中药血清药理学方法，探讨了滋补肝肾、益气活血方药（何首乌、桑寄生、杜仲、黄芪、益母草等）对血管SMC的影响及机制。实验证明，中药血清可明显抑制ET-1的促增殖效应，进一步的研究揭示，中药血清可通过抑制原癌基因c-jum和增殖细胞核抗原（PCNA）的表达来阻断ET-1的促生长作用，同时中药血清还可刺激一氧化氮合酶（NOS）基因表达，使NO生成增加，NO是血管SMC增殖的抑制因子，上述两方面作用的最终结果是减缓或逆转VSMC的增殖过程^（11）。研究表明，水蛭和丹参有抑制血管成形术后VSMC增生、减轻内膜增厚、降低再狭窄的作用，水蛭的效果更为显著^（12）。其作用机制为：水蛭可通过减少血小板衍生生长因子的释放，减少对SMC增殖，因而对SMC的增殖具有抑制作用^（13）；水蛭能降低血浆纤维蛋白原浓度，纤维蛋白原增高可使血液粘滞性增加，凝血机能亢进，还能促进SMC增殖及血小板聚集^（14）。芦荟大黄素纯品直接加入SMC培养液中对细胞增殖的抑制作用非常强烈，且在一定的药物浓度范围内，呈剂量依赖性^（15）。其机制为：药物阻断了细胞由G₀期向S期的转化，而非直接的杀伤作用。有人认为，AS病机以气机壅滞、痰瘀并阻为主，以调肝导浊中药（炙首乌、柴胡、草决明、泽泻、蒲黄、茺蔚子、姜黄、丹参）治疗，并运用体外培养大鼠主动脉SMC，加以高脂血清和该药等不同培养基，用免疫组化等方法进行指标检测，结果表明调肝导浊中药可明显抑制高脂血清培养下SMC的增殖，其细胞增殖核抗原（PCNA）阳性率低于造模组，并可降低胞内Ca²⁺含量，表明调肝导浊中药可对SMC增殖起到良好调控作用，从而阻止AS发生发展^（16）。由于对细胞凋亡的研究取得了很大进展，为AS 的治疗提供了新的线索和思路，因而寻找和开发加速AS中VSMC凋亡的手段具有重要的临床意义。淫羊藿有增强性机能、扩张冠状动脉、降低血压、镇咳祛痰平喘、抗菌和抗病毒等作用^（17），藿酮胶囊由淫羊藿总酮制成，有人从细胞凋亡水平研究该药抗AS的作用机理，实验培养人胚胎胸主动脉SMC，用白细胞介素-1（IL-1）刺激SMC建立VSMC增生模型，观察藿酮胶囊诱导增生的VSMC凋亡现象，结果透射电镜观察发现，该药处理的VSMC出现细胞皱缩、染色质凝聚后细胞核消失、细胞膜隆起包被细胞器形成凋亡小体的典型凋亡形态学改变；DNA凝胶电泳提示，经该药处理的VSMC DNA显示“梯子”状带纹，流式细胞仪可见DNA降解的亚G₁峰（AP峰），随着该药浓度的增加，AP峰增宽、增高，空白对照组和IL-1刺激VSMC增生模型组均不见上述变化，表明藿酮胶囊能够诱导人体增生的VSMC凋亡^（18）。还有实验证明，益气健脾中药（黄芪、当归、何首乌、白术、泽泻、徐长卿）血清可诱导体外培养的VSMC凋亡，其分子机制可能与抑制bcl-2基因表达，促进c-myc和p53基因转录有关^（19）。近年研究证明，VSMC增生与内皮素基因（ET?Mrna）高表达有关，水蛭及水蛭复方使高脂家兔主动脉壁ET?mRNA高表达减弱，而VSMC增生减轻，这可能是其防治AS的又一机理^（5）。

4 改善脂质代谢紊乱和脂质过氧化

高脂血症主要通过氧化型低密度脂蛋白（OX-LDL）及氧自由基损伤血管壁，是AS的

一个重要促发因素，因此调节脂质代谢紊乱、改善脂质过氧化对治疗AS具有重要意义。观察益寿调脂片（由黄芪、丹参、枸杞、首乌、大蒜等组成）对家兔高脂血症、动物粥样硬化模型中脂质代谢和主动脉内膜斑块形成的影响发现，该药能降低血清总蛋固醇（TC）、甘油三酯（TG）、动脉粥样硬化指数（AI）、载脂蛋白B（ApoB）、脂蛋白（a）[Lp（a）]、OX-LDL、钙离子浓度（Ca²⁺）、血栓素B₂（TXB₂），升高血清高密度脂蛋白（HDL-C）载脂蛋白A₁（ApoA₁）、6-酮-前列腺素F_1α（6-keto-PGF_1α）及ApoA₁/ApoB比值；病理检查显示兔主动脉斑块面积明显减少，动脉内膜增厚不明显，未见显著的平滑肌细胞增生及弹力纤维形成^（20）。实验证明，麝香保心丸（麝香、人参、苏合香、蟾酥等）可降低高脂血症家兔TC、低密度脂蛋白胆固醇（LDL?C），增加血浆超氧化物歧化酶（SOD）水平，保护EC和基底膜完整，抑制胶原纤维和内膜的增生，减少SMC损害，并有减少AS硬化斑块的趋势^（21）。动脉壁的脂质过氧化损伤可导致内皮功能失调，高胆固醇血症对动脉内皮的损伤是通过氧化损伤机制产生的。高胆固醇血症增加动脉壁细胞内自由基释放系统的活性，使氧自由基及其他活性氧成分释放增多，活性氧与NO结合使其活性迅速丧失，并导致大量低密度脂蛋白被氧化；另一方面，高胆固醇血症又直接损伤动脉壁的抗氧化机能，使动脉壁内的超氧化物歧化酶（SOD）活性降低，导致自由基清除障碍，加重局部血管的病理损伤和血管调节失常^（22）。灵蒲合剂（威灵仙、蒲黄、三棱、水蛭、大黄、三七）不仅能降低胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），而且减轻颈动脉内膜厚度、缩小颈动脉内膜斑块体积^（23）。

    综上所述，中药在防治AS中，具有保护血管EC、抑制血小板功能、抑制SMC增殖、调节血脂代谢紊乱、抑制脂质过氧化等作用。中药成分复杂，一种中药往往是通过多种途径起到抗AS作用，而非单一的作用机制；人类AS病变是几十年代谢的结果，而AS模型多在短时间内建立，其病理改变与人类不完全相似，其实验结论与临床实际也存在相当的差距。随着血管造影、多普勒超声等新技术的应用，现已可直接观察人体AS病变情况和血管管腔阻塞的程度，为中医药防治AS的研究提供了更为先进科学的方法。因此，随着生命科学技术的进步，中医药防治AS机制将会被进一步阐明。

参 考 文 献

1.Luscher TF,Wenzel RR. Endothelin and endothelin antagosts: pharmacology and clinical implications.Agents Actions Suppl,1995,45;237-253.

2．丘瑞香，贺敬波，蓝军，等：心脉通胶囊抗心肌缺血与血管内皮保护的临床研究.中医杂志 2000；41（6）：347?349。

3． 李风文，刘晓颖，张立石，等：水蛭及其复方对实验性动脉粥样硬化家兔主动脉内皮素基因表达的影响 .中医杂志 1999；40（1）：50?51。

4.Simoons ML,Boer MJ,Brand MTBM,et al. Randomized trial of aⅡb/Ⅲa platelet receptor blocker in refractory unstable angona.Circulation1994;89(2):596-603.

5.李艳梅，汪钟，翁进，等：血府逐瘀液对血小板与内皮细胞功能的影响.中国中西结合杂志 1999；19（5）：289?291 

6.陈文梅，金鸣，吴伟，等：芦丁抑制家兔血小板激活因子诱导血小板活化作用的实验研究.中国中西医结合杂志 2002；22（4）：283?285　

11.韩梅 温进坤：滋补肝肾、益气活血方药对血管平滑肌细胞增殖及相关基因表达的影响.中国中西医结合杂志 1999；19：（12）734?736

12.张涛，杜兰萍，崔萍，等：水蛭和丹参对血管成形术后平滑肌细胞增殖影响的实验研究.中国中西医结合杂志 1998；18（3）：159?161

13.侯安全，徐淑文，张林香，等：水蛭的临床运用和实验研究概况.黑龙江中医药 1994；（4）：55?56

14.王朋，张颖，范亚明，等：水蛭、丹参对实验性动脉粥样硬化及纤溶系统的影响.心肺血管病杂志 1996；15（1）：52?55

15. 尹春琳，徐成斌：芦荟大黄素对动脉损伤后血管平滑肌细胞增殖的影响.中国中西医结合杂志 1998；18（7）：420?422

16. 张柏丽，陆一竹，范英昌，等：调肝导浊中药对大鼠主动脉平滑肌细胞增殖及胞内钙离子影响的实验研究.北京中医药大学学报 2002；25（2）：25?26

17.冉先维.中华药海.黑龙江：哈尔滨出版社，1993：1714?1716

18.周亚伟，陈可冀：藿酮胶囊诱导人体血管平滑肌细胞凋亡的实验研究.中国中西结合杂志 1998；18（11）：680?683

19.柴锡庆，温进坤，韩梅：益气健脾中药对血管平滑肌细胞凋亡及凋亡相关基因表达的影响.中国中西医结合杂志 2001；21（12）：909?912

20. 钟毅，朱秉匡，郑仕富：益寿调脂片抗高脂血症及动脉粥样硬化的实验研究.中国中西医结合杂志 1998；18（10）：616?619

21. 罗心平，李勇，范维琥，等：麝香保心丸减少高脂血症对动脉壁损害作用的实验研究.中国中西医结合杂志 1998；18（8）：486?489

22.Keaney JF,Jr Vita JA. Atherosclerosis,oxidative stress,and antioxidant protection.Progr Cardiovasc Diseas  1995;38:129?148

23.张宪忠，杨峰，吕国庆，等：灵蒲合剂治疗颈动脉粥样硬化合并斑块的临床研究.中国中西医结合杂志2007；14（1）：17～20。