移植背景知识（五）

目前常用的免疫抑制方案

临床上多主张采用联合用药的方法进行免疫抑制治疗，以求对排斥反应发生的各个环节加以抑制和阻断，达到最佳的免疫抑制效果?即不造成免疫抑制过度，又不出现免疫抑制不足，并在效应和毒副反应间维持稳定的平衡。

l           二联：环孢素A + 强的松/ 硫唑嘌呤(Aza)山东中医药大学附属医院肾内科郭兆安

l           三联：环孢素A /他克莫司 +Aza +强的松

          环孢素A /他克莫司+ 吗替麦考酚酯+强的松

l           四联：三联方案的早期加用抗体诱导治疗。例如ATG、ALG、OKT3或抗IL-2R抗体（如赛尼哌，舒莱）等。

l           其他：国外雷帕霉素上市后派生出多种不同的方案。例如雷帕霉素+CsA/他克莫司，雷帕霉素+吗替麦考酚酯+激素，雷帕霉素+吗替麦考酚酯+激素+赛尼哌或舒莱等

l           Symphony研究(迄今在首次肾移植患者中进行的规模最大的前瞻性研究，从2003年11月起开始征集患者，从世界各地15个国家中随机选取1645名患者)：吗替麦考酚酯+低剂量他克莫司+皮质激素+IL-2诱导治疗被认为是最佳组合方案，实现了治疗功效和药物毒性之间的最佳平衡。

 

现有免疫抑制剂的机理和优缺点

1．类固醇激素

强的松或强的松龙，对免疫系统的影响是多方面的。大剂量给药可产生末梢T淋巴细胞的减少，特别是辅助T淋巴细胞减少，引起胸腺、脾脏、淋巴结的萎缩；又抑制白介素-2的产生。它还能抑制巨噬细胞的功能和具有强力的非特异性抗炎作用。初始用药时会出现面部浮肿，血糖升高特别是已有糖尿病的病人，另外还会出现易激动兴奋或压抑的精神改变。

 

长期服用激素带来的副作用有：

v     胃口增加导致体重增加

v     胃酸增加可能引起溃疡和上消化道出血

v     皮肤变得纤薄且容易受淤伤。

v     出汗增多

v     多毛

v     痤疮

v     骨骼和肌肉问题：肌肉无力、痉挛及疼痛，关节疼痛

v     视力模糊或减退（白内障）

v     糖尿病

v     高血脂

v     抗感染力降低

v     诱发癫痫、精神病

 

2.        硫唑嘌呤－简称Aza

Aza结构近似次黄嘌呤核苷酸，与次黄嘌呤核苷酸竞争，阻止腺苷酸或鸟嘌呤核苷酸的合成，阻断核酸的合成。Aza通过阻止嘌呤合成，作为阻止DNA、RNA等核酸合成起作用，其结果抑制了淋巴细胞的增殖，从而抑制细胞和体液免疫反应。由于它不能选择性地针对免疫系统，身体其他细胞也会受到抑制，故副作用较多。欧美大多数移植中心主张用其他药物例如骁悉®来取替Aza。

 

副作用包括：

v      脱发

v      降低对抗细菌、病毒和真菌感染能力

v      白细胞减少

v      肝脏损害

v      关节疼痛

 

3.        吗替麦考酚酯

吗替麦考酚酯是新一代的免疫抑制剂，它是高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤核苷酸脱氢酶抑制剂，可抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径。代谢后形成霉酚酸(MPA)，MPA对淋巴细胞有高度的选择作用，通过减少免疫活性细胞来抑制排斥反应，同时抑制B细胞的增殖，有效降低粘附分子活性，抑制抗体形成，抑制血管平滑肌增生，这是其特殊点，也是目前其他同类药物所没有的。

由于吗替麦考酚酯对其他身体细胞极少影响，故无肝肾毒性。无糖尿病、高血压、高血脂、骨质疏松、精神异常等副反应。

 

常见副作用是肠胃不适，例如轻微的腹泻或呕吐。只有少数病人会出现较严重的副作用，如白细胞减少和巨细胞病毒感染。

 

4.        环孢素A－简称CsA

CsA 主要选择性地抑制辅助T淋巴细胞（Th）、IL-2和其他细胞因子的转录。同时通过对Th的作用间接影响B细胞。CsA与细胞浆中地一种蛋白质-Cyclophilin结合，形成的复合物可以再次结合另一蛋白酶即钙调磷酸酶（Calcineurin），从而IL-2基因的转录。

 

   副作用：

v     最主要的副作用是损害肾功能?肾脏毒性，分为移植肾功能延迟恢复型、急性可逆型移植肾功能损害、急性移植肾血管病变和移植肾间质纤维化的慢性肾病4种。多数肾功能损害呈剂量依赖性，部分可逆转，部分不能逆转而导致失功。因此使用期间需要监测血浓度来调整剂量。

v     肝脏毒性，发生率49%，与剂量有关。

v     神经毒性：发生率20%，表现为震颤，手足烧灼感，头痛，视力障碍，癫痫

v     多毛（面部和手臂）

v     牙龈增生

v     高血压

v     高血糖

v     骨质疏松和游走性的关节疼痛

v     胃肠道不适：如腹泻、恶心和呕吐

 

 

5.        他克莫司

他克莫司是一种较新的免疫抑制剂，作用机制和环孢素相似，但二者化学结构不同上。 除此以外，他克莫司还能阻断信号传导途径及通过FK-FKBP复合物的细胞内作用机制来阻止IL-2的合成，抑制免疫反应和排斥反应的发生。

 

主要副作用有：

v      肾功能异常

v      高血压

v      糖尿病

v      头痛

v      睡眠紊乱

v      手掌或脚底麻木和灼热感

v      手部颤抖

v      腹泻、恶心或呕吐

 

6.        ATG/ALG

源自于马和兔的多克隆抗体。主要是在体内通过结合和调理淋巴细胞使之由循环中的单核细胞进行吞噬作用，并固定巨噬细胞成分。能抑制同种异体抗原特异性第对淋巴细胞的刺激，抑制淋巴细胞毒作用或抗体介导的细胞毒作用。

 

只能短期使用。主要副作用有：呼吸困难，胃肠道不适，发热寒颤，皮疹，关节疼痛，白细胞下降，出血危险增加。

 

7.        OKT3

鼠源性的单克隆抗体，对淋巴细胞的作用有溶解、调理素作用和抗原调整三方面。抗原调整是主要的作用方式。主要用于急性排斥或难治性排斥的治疗，少数病人用作预防用药。

 

主要副作用：发热寒颤，呼吸困难，胃肠道不适，包括恶心、腹泻和呕吐，心率加速，称之为“细胞因子释放综合征”，严重者可有危及生命的急性肺水肿发生。另外用药后巨细胞病毒等感染的危险性增加。

 

8.        赛尼哌－Zenapax

赛尼哌是目前唯一的人源化单克隆抗体，精确且特异性作用于活化T细胞表面的IL-2受体，在术后3个月的关键时期内有效预防急性排异的发生，无细胞因子释放综合征，同时不会增加感染和淋巴瘤等严重不良反应的发生率。剂量为1mg/kg，术前24小时和术后2周各使用1次或每2周一次共5次。常见副反应：恶心、腹痛、便秘。

 

9.        舒莱- Simulect

人和鼠嵌合型抗CD25单克隆抗体，20 mg手术日和第4天各一次。抑制持续时间4-6周。无无细胞因子释放综合征，同时不会增加感染。缺点是半衰期短，仅7-10天，有一定的免疫原性。

 

10.    布累迪宁-Mizoribine (Bredinin)

布累迪宁（优菁糖苷）主要在日本使用。抑制嘌呤经典合成途径，主要抑制T细胞和B细胞的增殖。药效略低于Aza，毒性作用比Aza小。目前尚无与骁悉®直接对照的研究报告。

 

11.    Brequinar sodium（BQR）

BQR抑制嘧啶的经典合成途径。能抑制T、B细胞的增殖，但这一作用是非选择性的，同时会影响其他细胞。在移植方面的临床试验因毒性作用和缺乏有效性而停止。毒性作用表现为血小板降低和白细胞减少和严重的皮炎，并且具有累积效应。

 

12.    DSG（15-Deoxyspergualin 脱氧精胍素）

是作为抗肿瘤药物而加以研制的，其作用极力尚未阐明，与其他免疫抑制剂不同，可能对细胞毒性T细胞的增殖产生抑制，同时抑制B细胞的增殖，从而抑制抗体的生成。在小规模的临床试验中可以与激素合用用于治疗排斥反应，预防排斥反应的研究正在进行中。如果以上几方面证实有效， DSG将成为骁悉®的竞争者。主要副反应是血液系统的抑制，只可用于注射，但半衰期很长。从目前来看，一种依赖于注射给药的药物用于维持治疗的可能性不大。

 

13.    西罗莫司

结构与FK506相似，但作用机制与其不同。Rap的作用范围很广，它能抑制T和B细胞中钙调磷酸酶依赖性和非依赖性的活化通路，比CsA和FK506更接近细胞分裂的后期，干扰了细胞因子/细胞因子受体复合物的功能。Rap与胞浆内的FKBP结合，但不作用于Calcineurin，而是作用于激活T细胞的信号3传导通道中的TOR（Target of rapamycin），阻滞活化信号的下传。由于TOR是细胞因子受体传导细胞分裂信号的唯一必经之路，故Rap的免疫抑制效应比CsA 和FK强。

 

缺点：治疗期间需要监测血药浓度，尤其是肝功能受损的病人。与CsA存在药物间相互作用，因此必须在服用CsA后4小时才能使用。动物实验发现有肾毒性，导致GFR下降和肾间质纤维化增加。

 

主要毒副作用：

Ø        肝脏毒性

Ø        代谢方面：高脂血症、低钾血症，LDH升高

Ø        体重减轻，关节疼痛，痤疮

Ø        胃肠道问题：腹泻，腹痛，并呈剂量依赖性

Ø        贫血、血小板减少

Ø        囊性淋巴管瘤

Ø        感染增加