对微量白蛋白尿的重新认识

  微量白蛋白尿（microalbuminiuria,MAU）目前被广泛用于糖尿病肾病的的早期诊断，被认为是肾小球高灌注，高滤过的有效标志。并且MAU是预测糖尿病及非糖尿病者肾脏和心血管事件的敏感指标。最新临床研究发现，既往所谓“正常范围”内的白蛋白尿，同样具有上述预警意义。所以有必要更新对MAU和白蛋白尿的认识。本文力图对白蛋白尿的发生机制、临床意义等方面的最新研究进展作一综述。

白蛋白尿与微量白蛋白尿山东中医药大学附属医院肾内科郭兆安

1969年Keen发现高血糖患者尿液白蛋白排泄量（UAE）的增加。1981年Viberti 和 Svendsen首次使用“微量白蛋白尿（MAU）”表示个体尿液白蛋白排泄量低于常规方法的检测下限。排泄量在20-200ug/min 或30-300mg/24h的尿液白蛋白被定义为微量白蛋白尿。它被认为是糖尿病和非糖尿病患者发生心血管和肾脏疾病的危险因素。UAE高于200ug/min的患者与低于 200ug/min以及尿检正常的患者相比，肾脏疾病进展和心血管事件死亡率前者是后者6倍。UAE高于200ug/min往往预示着显性蛋白尿的出现以及肾功能的恶化。但后续研究发现具有正常高值的患者心血管和肾脏疾病的发生危险也会增加。贝加莫糖尿病肾脏并发症试验（BENEDICT试验）结果表明：正常高值的白蛋白尿能够有力地预测2型糖尿病患者MAU的出现。HOPE研究表明即便尿白蛋白/肌酐比值（A/C）低至0.5mg/mmol，白蛋白尿和心血管疾病之间的相关性仍然存在。弗明汉心脏病研究（Framingham Heart Study）发现，随访6年，A/C值高于中位值（男性：3.9ug/mg，女性：7.5ug/mg）的非高血压、非糖尿病人群发生心血管疾病的风险是A/C值低于中位值人群的3倍。因此即使所谓正常范围内的白蛋白尿也能显著预警心血管疾病发生的风险性。实际上就术语“MAU”而言，它表示的是小的白蛋白分子，而不是少量白蛋白分子，所以命名本身就不合理，于是Forman 和Brenner 提出应该从医学术语中废除“微量白蛋白尿”一词，而统一使用白蛋白尿来定量测定尿液中的白蛋白分子。

白蛋白尿的发生机制

白蛋白尿的发生机制目前仍不明确，但越来越多的证据表明胰岛素抵抗（IR）在白蛋白尿的发生中发挥重要乃至中心作用。此外血管内皮功能的紊乱、肾小球的高滤过以及肾小管重吸收的减少都可能导致尿白蛋白排泄量增加。

胰岛素抵抗（IR）I型糖尿病和非糖尿病患者往往IR在先，微量白蛋白尿在后，IR可能是MAU发生的原因。Hoehner在近千名非糖尿病人群中，发现15.2%受检者存在MAU；并且IR越明显，MAU发生率越高。最近有研究通过对2型糖尿病患者的大样本横断面研究，发现稳态模型IR指数（HOMA-IR）与随机尿白蛋白/肌酐比值（A/C值）高度相关，Parvanova等通过对MAU和正常白蛋白尿的两组2型糖尿病患者葡萄糖沉积率（the total-body glucose disposal rate）的比较，发现前者IR高于后者；并且血压正常伴MAU患者的IR较血增高者更明显。所以IR可能与白蛋白尿有更直接的关联性，而不仅仅是通过血压增高间接起作用。尿白蛋7白的增加可以视作机体IR的标志，往往能够预警代谢综合征相关的肾脏和心血管事件的发生风险。另外一些研究发现MAU和大量白蛋白尿患者相比，胰岛素敏感性无明显差异，提示胰岛素敏感性可能与尿白蛋的排泄量多少无关。

血管内皮细胞功能紊乱 实验证实2型糖尿病患者MAU组的von Wilebrand factor (vWF)、内皮素1（endotheliin-1,ET-1）以及血浆凝血酶活化纤溶抑制因子（TAFI）均明显高于正常蛋白尿组。Loriga等报道，硝基阿司区林（nitro-aspirine）用于伴有白蛋白尿和IR的2型糖尿病患者，可通过释放一氧化氮，改善患者的高血压、白蛋白尿以及葡萄糖沉积率。胰岛素治疗也可以改善血管内皮舒张功能障碍，降低患者血压、缓解白蛋白尿。Steno认为白蛋白尿可能反应了机体内广泛的血管功能损害，对IR患者发生心血管并发症和进展性肾功能损害具有强烈的预示作用。生理情况下，内皮源性舒张和收缩因子之间存在动态平衡，起到调节血管平滑肌张力的作用。高血压、糖尿病、肥胖等存在IR的患者，微血管中压力和流速的增加，可能损伤血管内皮细胞，打破因子间的平衡；导致血管内皮细胞一氧化氮生物利用度下降，血管舒张障碍、血压增高，微血管和大血管病变加速；血液中LDL等生物大分子也得以进入内皮下，导致动脉粥样硬化的发生。IR与内皮细胞功能紊乱相关，白蛋白尿一定程度上反应了机体血管内皮细胞功能的紊乱。血管内皮细胞损害也使得肾小球更易受到机械性损伤。

肾小球的高滤过状态 IR以及继发性的高胰岛素血症，可能导致肾小球内高压力高滤过。近端小管白蛋白重吸引的理论模型显示，即使肾小球滤过膜的孔径/电荷屏障以及肾小管白蛋白的内吞作用无异常，肾小球的高滤过也会导致尿液白蛋白的排泄增加。向离体在鼠肾脏灌注生理浓度的胰岛素，可引起前列腺素依赖性的血管舒张和肾小球滤过率增加。正常大鼠体内急性高胰岛素血症也会引起肾小球入球小动脉舒张，出现肾小球滤过率（GFR）显著增高，只有在出现显性蛋白尿后者开始下降。人体内肾小球滤过分数也与IR成正相关。重度肥胖患者由于胰岛素敏感性的下降，肾脏血浆流量、GFR和尿液白蛋白排泄均增加。腹型肥胖患者往往伴有较严重的IR和代谢综合征，入球小动脉扩张导致的上述功能性改变更为显著，但在减轻体重后的这一异常状态可完全恢复。IR患者和显性糖尿病患者的肾脏者存在这种功能性改变，并且可能不断进展导致显性蛋白尿和肾小球硬化。伴有微量白蛋白尿的2型糖尿病患者，在改善IR后，GFR和尿液白蛋白的排泄随之减少；也说明肾小球高滤过与白蛋白尿之间可能存在因果关系。

IR、高胰岛素血症还可以通过促进肾小管对水钠的重吸引、增加交感神经系统活性以及引起内皮细胞功能紊乱途径，使得血压持续增高，进一步加重肾小球内高灌注、高压力。

体外试验显示，肾脏三种固有细胞合成蛋白多糖的作用可以被高糖和血管紧张素II所抑制；动物实验也显示糖尿病大鼠的硫酸类肝素蛋白多糖生成减少。所以体高糖和RAS系统的活化可能抑制蛋白多糖的合成，使得肾小球电荷屏障障碍，导致白蛋白滤过增加。

肾小管重吸引减少 肾小球滤液中90%的白蛋白通过近端小管上皮细胞Megalin/Cubilin 途径重吸引。正常人体仅因为肾小管重吸引障碍，尿液白蛋白排泄量就可以超过300mg/24 h。胰岛素通过激活P13K，促进笼形蛋白包被小窝和内含体的相互作用，参与近端小管细胞重吸引白蛋白的调控过程。而IR，则使得白蛋白重吸引减少，尿液白蛋白排泄增加。

除了肾小管上皮细胞受体动力学因素外，白蛋白重吸引的速率取决于肾小管腔内流体动力学特点。白蛋白必须弥散至微绒毛基底部的内吞窝表面，才能与受体结合。腔内和微绒毛间的转移阻力可能成为白蛋白重吸引的限速因素。轴流速率也可能影响肾小管腔内白蛋白的重吸引。一方面由于GFR增在，肾小管内液体流速增加，使得肾小管上皮结合以及重吸引白蛋白的有效时间减少；另一方面液体轴向流速增加，使得从轴流弥散至肾小管上皮细胞表面的白蛋白分子数量减少。两因素协同影响，使得白蛋白重吸收总量降低，尿液白蛋白排泄增加。

正常人以及2型糖尿病患者体内生理浓度的胰岛素并未使得尿液白蛋白的滤过增加，所以胰岛素可能并不会直接导致肾小球滤过膜通透性增加。那些在急性高胰岛素血症状态下观察到尿白蛋白的增加，可能归咎于交感活性增加、血容量减少、肾小管重吸引减少等因素。

研究表明1型和2型糖尿病合并微量白蛋白尿的患者，肾小球滤过膜孔径屏障并不存在明显异常。肥胖合并2型糖尿病和微量白蛋白的高加索人、Pima印地安人除了肾小球肥大之外，肾脏病理也不存在明显结构上的异常。所以肥胖、高血压、糖尿病等合并有高胰岛素血症的患者出现的白蛋白尿，可能源于近端小管对白蛋白的重吸收障碍。

肾单位数量不足假说 Brenner等提出假说，认为出生时肾单位数量偏少的个体，发生肾脏和心血管疾病的风险性较高。遗传、营养不良以及孕期其它不良因素均可以导致胎儿肾单位数目偏少。肾单位不足导致机体出肾小球高滤过以及IR，加之高血压、肥胖、糖尿病等代谢综合征其它因素，患者更易出现白蛋白尿，并进展至显性蛋白尿期。肾单位不足和高血压之间的关联性已被证实，胎儿营养不良和白蛋白尿之间的相关性也可能存在。Backer等发现肾单位数量不足的个体成年后更易发生代谢综合征及相关的心血管事件。肾单位数量不足可能是白蛋白尿的一个原发性因素。

白蛋白尿与肾脏和心血管疾病

糖尿病肾病和非糖尿病肾病患者滤出的白蛋白、免疫球蛋白、生长因子、补体等成分对肾脏存在毒性。白蛋白与Megalin/Cubilin 受体结合后，可以启动细胞内多条信号通路，包括剂量依赖性上调肾小管上皮细胞Fas(CD95) 和 Fas 相关死亡域（FADD）的表达，增加半胱氨酸蛋白酶8（caspase8）的活性以及核转录因子kB的DNA结合活性。随之诱导上皮细胞表达许多促炎和促纤维化因子，并导致上皮细胞表面整合素（integrin）表达量改变，促进上皮细胞的凋亡和转化，间质发生慢性纤维化。其它滤过物质依据其自身性质的不同，也能引起肾脏损害。比如转铁蛋白-铁离了复合物在近端小管酸性环境下会解离出铁离了，引起细胞膜和胞质溶胶的脂质过氧化。胰岛素样生长因子在与结合蛋白分离后，会刺激近端小管细胞有丝分裂以及合型I型、IV型胶原。脂蛋白的代谢会使得上皮细胞释放出具有趋化活性的脂质因子，诱导炎症浸润。蛋白超负荷性肾病、氨基核苷肾病以及残余肾等模型的大鼠近端小管上皮细胞表面，还沉积有C3、C5b-9等补体成分。这些补体成分可以通过氧自由基、趋化因子等途径导致肾小管间质损害。因此有假说认为尿液中出现的白蛋白以外的血浆蛋白成分往往标志着肾脏从功能性可逆性损害转入结构性损害，这一过程如果得不到有效抑制，肾脏病变就很可能进展至终末期肾病期。

肥胖和2型糖尿病患者的白蛋白尿往往与系膜增生和足细胞病变相关.肾小球毛细血管外周袢系膜增生导致滤过面积减少,基膜增厚以及足突增宽则导致滤过膜通透性降低。两个因素共同作用导致部分肾小球的滤过分数下降。残余肾小球随之体积增大,通过高灌注、高滤过来代偿上述因素引起的滤过不足。但当病情进展超越代偿能力后,肾小球滤过量会很快下降。GFR的下降以及蛋白尿的增加将进一步通过上述机制,导致肾脏疾病的病情进展,增加心血管事件的发病率和死亡率。

美国国家健康和营养调查研究(NHANES)Ⅲ发现代谢综合征是导致肾脏疾病的独立因素。1型糖尿病患者,如果只控制血糖,而不给予其他药物治疗,在出现大量白蛋白尿后,GFR会进行性下降.对Pima印地安人的研究证实2型糖尿病患者同样存在这一临床特点。英国糖尿病前展性研究(UKPDS)发现每年有2%的患者出现MAU,同样每年有2.8%的MAU患者进展致大量白蛋白尿()300mg/24h),而这些患者中每年又有2.3%的患者进展致肾功能不全。Tabaei等发现MAU组与正常白蛋白尿组患者相比,死亡率提高了1.14倍。MAU也是左心室收缩和舒张功能损害的独立风险因素。HOPE研究显示MAU可使主要心血管事件校正相对危险度增加2.09倍。Bianchi等回顾性分析141例高血压患者,发现伴有MAU的54例患者中12例发生了心血管事件,而无MAU的87例中仅有2例。LIFE研究表明,尿液A/G值每上升10倍,心肌梗死、脑卒中和心血管的风险比分别增加45%、51.0%和97.7%。肾脏和血管终末期疾病预防研究(PREVEND)通过对普通人群MAU患者34年随访观察,发现MAU水平与心血管相关死亡率显著相关。JNC7已将MAU列为CVD的主要风险因素。

蛋白尿的出现预示着肾功能损害和动脉粥样硬化开始不断进展。尤其是2型糖尿病和显性肾病患者,针对蛋白尿、血压、血糖、血脂等采取的治疗方法或许在一定程度上延缓疾病的进展,但很少能使得肾脏疾病完全缓解,也很少能够有效防止心血管疾病的发生。因此在出现显性蛋白尿以及进展性肾小球硬化之前采取干预治疗尤为必要。血管紧张转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)等药物可以有效改善肾小球滤过膜的通透性,减少异常滤过,从而保护肾脏,延缓肾功能减退.IPDMT实验表明依贝沙坦可以有效延缓蛋白尿出现,降低心管事件发生率。贝加莫糖尿病肾脏并发实验(BENEDICT)显示在已经有效控制血压和其他代谢指标基础上,加用ACEI可以将2型糖尿病和高血压患者的MAU发生率降低50%。RENAAL研究表明大量白蛋白尿的2型糖尿病患者中,使用氯沙坦的患者心血管疾病平均年死亡率仅。03%,为对照组的1/26。HOPE和LIFE研究也证实氯沙坦和雷米普利可减少白蛋白尿,延缓显性蛋白尿和心血管疾病的发生。所以无论是糖尿病还是非糖尿病患者,早期干预治疗,不仅可有效延缓显性蛋白尿的发生和肾功能的减退,而且可以降低心血管疾病的发生率和死亡率。

结  语

白蛋白尿是肾小球高滤过的标志,也是心血管疾病发生的早期标志。白蛋白尿是能够用于预测肾脏和心血管事件发生风险的最有效指标之一。理论上,肾小球高滤过状态以及胰岛素敏感性降低要早于白蛋白尿。但目前尚无有效方法用于临床测定患者的肾小球滤过状态。稳态模型HOMA-IR虽然可以用于判断患者的IR,但迄今为止,该指标对心血管事件的预测作用尚未得到证实。加之白蛋白尿的测定方法简单,费用较低等因素,使得白蛋白尿成为临床最有效的预测性指标。

HOPE,LIFE以及Framingham Studies 等临床实验表明只有尿白蛋白/肌酐比值在2mg/g以下,或者每日尿白蛋白〈2mg,才能归于所谓的正常范围内。在这个阈值以上的白蛋白尿则与显性蛋白尿,心肌梗死和心血管疾病的发生率密切相关。上述数值换算为尿白蛋白浓度约为1~2ug/ml,实际上已接近甚至低于目前实验室采用散射测浑法以及免役比浊法能够测定的最低限度。所以实际临床工作中,白蛋白尿的量无关多少,只要存在,都意味着肾脏和心血管疾病发生风险显著增加。临床观察不应仅仅关注于MAU和大量白蛋白尿之间量的变化,而应该关注MAU和蛋白尿的开始时间。基于这一认识,临床工作中有必要采用白蛋白尿/蛋白尿,来替代微量白蛋白尿/大量白蛋白尿这一陈旧的概念。以便能够适时采用有效方法减少白蛋白尿，防止或者延缓靶器官的损