溴隐亭治疗侵袭性巨大泌乳素腺瘤

溴隐亭治疗侵袭性巨大泌乳素腺瘤

【摘要】　目的　观察首选溴隐亭治疗侵袭性巨大泌乳素腺瘤( IGPs)综合治疗的远期疗效。方法  符合IGPs诊断标准的患者34例,均首选溴隐亭进行治疗,其中11例同时配合放疗。服药期间根据肿瘤缩小后的残留部位、有无继续显著缩小、有无耐药等情况决定是否手术或立体定向放射外科治疗或二者联合应用。术后继续以小剂量溴隐亭维持治疗。结果　平均随访33.6个月, 33例患者症状显著改善, 1例放疗后视力改善不明显。肿瘤体积平均缩小9114% ,泌乳素平均下降约97.1% ,睾酮下降、皮质醇功能低下分别由治疗前的17例、10例降至6例、6例。溴隐亭治疗期间出现脑脊液鼻漏2例, 1例自行缓解, 1例行经蝶、开颅联合入路切除肿瘤、修补瘘口; 4例出现不同程度的耐药现象。结论　IGPs应首选药物治疗,部分患者仅通过药物治疗即可达到影像学上肿瘤消失的目的,大部分患者需辅助经蝶手术、立体定向放射外科治疗,可以明显缩短治疗时间、减少药物的用量甚至停药,但要慎行放疗。连云港市第一人民医院神经外科陈军
    【关键词】　催乳素瘤; 　肿瘤侵润; 　药物疗法; 　

放射治疗侵袭性巨大泌乳素腺瘤( invasive giantp rolactinomas, IGPs)约占所有垂体腺瘤的15% ～21%^{[ 1, 2 ]} ,因肿瘤巨大、侵袭性生长,单一手术、药物、放疗效果均不理想,治愈率低。本组报告34例IGPs患者,采取首选溴隐亭进行治疗,必要时辅以手术和(或)伽玛刀治疗的综合性治疗措施,并进行长期的随访观察。

资料与方法

1、一般资料:自1999年12月至2006年4月期间收治IGPs患者34例,其中男性25例,女性9例,年龄17～70岁,平均36岁。病程1个月～10年,平均3.13年。患者表现为视力下降和(或)视野改变28例( 82.35%) ; 头痛22 例( 64.71% ) ; 性功能障碍18例(52.94% ) ,包括性欲下降、勃起功能障碍和射精不能;停经9例(26.47% ) ;泌乳4例(11.76% ) 。严格按照IGPs的诊断标准入选^{[ 3 ]} ,其中4例分别为外院经蝶术后复发, 1例为一期经鼻腔切除了蝶窦及鼻腔内的肿瘤,拟二期开颅切除肿瘤颅内部分, 2例分别为外院开颅术后复发,此7例患者亦符合IGPs诊断标准,首选溴隐亭进行治疗。

2、治疗方法:均首选溴隐亭治疗,开始以2~15mg/d的剂量服用,逐渐在2周内增加至7~15 mg/d,分三次服用。若胃肠道反应较重,则加量应缓慢,并从11~25 mg/d开始服用, 1～2个月复查一次PRL,一般情况下半年复查一次MRI、内分泌、血常规、肝功能和视力、视野。若PRL 连续3 个月下降不明显,可以增加溴隐亭的剂量(但不超过15 mg/d) ,绝大多数患者都可以通过7~15 mg/日的剂量达到满意的疗效。服药观察期间若肿瘤不再继续缩小、缩小不显著、完全缩小至鞍内、不能耐受溴隐亭的副作用、出现白细胞下降或肝功能异常等则停药并根据残留肿瘤的部位决定是否行经蝶手术或立体定向放射外科治疗或二者分期联合应用,术后继续以小剂量的溴隐亭维持治疗。
    3、随访方式：以门诊随访为主,配合电话和网络,随访内容包括临床症状的恢复情况、内分泌激素的测定、头颅磁共振视力及视野检查。

4、统计学方法:磁共振(冠状位)上肿瘤体积按V =V1 +V2 + ⋯ +Vn = a1 b1 c1 + a2 b2 c2 + ⋯ + an bn cn( a、b为每个层面相互垂直的最大径值, c为层面厚度,一般为1 cm)公式计算。组间比较采用t检验,治疗前后内分泌的改变采用卡方检验, PRL的下降和肿瘤缩小的关系采用相关分析, P < 0105为差异具有统计学意义,数据处理应用SPSS统计软件包。

结果

1、临床症状和垂体功能的评价
    本组病例随访时间从6～77个月不等,平均时间33.16个月。6例仅通过药物治疗、4例通过药物配合放疗都达到了影像学上肿瘤消失的目的; 11例仍在继续服药观察、随访中(其中3 例同时配合了放疗) ;药物治疗期间需配合经蝶手术7例,辅以伽玛刀治疗2例、质子刀治疗1例、经蝶+伽玛刀治疗1例、开颅+伽玛刀治疗1例、开颅和经蝶手术同时应用1例(前期药物治疗过程中, 4例配合放疗) ,上述综合治疗后, 11例患者的溴隐亭用量显著减少。

在首选溴隐亭治疗的过程中,绝大多数患者都表现出对该药的良好耐受性,部分患者可在服药早期出现恶心、呕吐、眩晕等胃肠道和神经系统反应,在逐渐加量后好转。1例因较严重的胃肠道反应不能继续增加药量,行经蝶手术治疗; 2例因服药1年后白细胞下降行经蝶手术治疗;脑脊液鼻漏2例,其中1例自行恢复, 1例停药后行开颅和经蝶联合入路手术治疗,术后出现尿崩。在服用溴隐亭3～4 d后,绝大多数患者症状明显好转,垂体功能有所恢复（见表1）。4例(11.17% )患者表现出一定程度的耐药性。

2、放疗的影响
    11例患者在溴隐亭治疗的同时配合了放疗,平均治疗时间已达42.6个月,与17例未配合放疗的患者在治疗后1年的时间点上对肿瘤的缩小程度、PRL的下降程度进行比较: P > 0.05 ( P 值分别为0.585、0.632) ,无统计学意义,表明放疗在肿瘤体积的缩小、PRL的下降方面与药物治疗相比所起的作用不大。11例配合放疗的患者在平均随访42.6个月的时间内, 3例发生了比较明确的反应迟钝、记忆力明显下降等放疗反应。

3、PRL水平的变化及肿瘤体积的控制
    34例患者平均随访33.6 个月, PRL 下降程度为97.1% ,肿瘤在磁共振上体积平均缩小91.4%,而去除仍在服药继续观察的11例患者,肿瘤的平均缩小程度为97.1%。其中1例女性患者经服药观察1年,停经、泌乳、视力下降等症状全部恢复、PRL正常,但肿瘤大小没有变化。

4、肿瘤体积的缩小和PRL下降的相关性
    肿瘤体积的缩小程度和PRL 的下降程度进行相关性分析,相关系数r = 0.606,经相关系数的假设检验P < 0101,表明二者显著相关(图1) 。

讨 论

对于IGPs直接手术的结果是术后并发症高、治疗时间长、治疗费用高^{[ 1, 3 ]} , 文献报道死亡率达5.12%～31.12% ,致残率10% ～62%^{[ 4, 5 ]} ,单纯手术后5年复发率高达100%^{[ 6 ]} 。大多数国外学者始终将多巴胺受体激动剂作为泌乳素腺瘤的一线治疗,特别是大腺瘤和巨大腺瘤,但对IGPs的治疗报道较少,例数有限^{[ 729 ]} 。

本项研究尝试了首选溴隐亭治疗IGPs的综合性治疗措施,在服药观察期间若出现下述情况,则及时选择经蝶手术或伽玛刀治疗或二者的联合应用:(1)耐药现象或不能耐受药物的副作用, (2)肿瘤完全缩小至鞍内, (3)肿瘤仅在海绵窦内或斜坡部位< 210 cm的残留, (4)出现脑脊液漏或垂体卒中等并发症。结果显示肿瘤的缩小程度达9114% , PRL下降达9711% ,临床症状显著改善,睾酮下降和皮质醇功能低下亦明显恢复,绝大多数患者都可恢复正常生活,其中采取综合治疗措施后溴隐亭的用量明显减少,符合微创治疗的理念。

由于药物治疗对泌乳素型垂体腺瘤的良好控制作用及显微手术技术的发展,常规放疗已非必需,本项研究提示放疗的选择宜慎重。本组34例患者的肿瘤体积缩小和PRL水平下降相关分析显示r = 0.606, 经相关系数的假设检验P < 0.01,表明二者显著相关,说明绝大多数患者随着PRL水平的下降,肿瘤也在逐渐缩小,这一点与文献报道相反, Shrivatava等^{[ 2 ]}报告了10例巨大泌乳素腺瘤,相关系数r = 0.58,经假设检验后二者无明确的相关性。造成上述差异的原因可能与本组例数较多、部分患者服药时间较长有关。但其中一例患者较为特殊, PRL下降和肿瘤体积缩小不成比例,其原因尚有待进一步研究。

本组经溴隐亭治疗后, IGPs患者视力、视野的改善是显著的,而且要优于手术治疗组^{[ 1 ]} ,与手术比较差异无统计学意义^{[ 10, 11 ]} 。34例患者在药物治疗期间临床症状均获得不同程度的改善( 1例因放疗视力改善不明显) ,即使MR I显示肿瘤缩小不显著,视力亦明显改善。至于长期服药后肿瘤在影像学上消失后,能否彻底停药以达到真正治愈的目的,尚需更长时间的随访观察,但理论上是达不到的,因为肿瘤已经侵蚀到海绵窦等正常结构之中。本组3例通过服药后肿瘤消失、随访时间在5~15 年以上,PRL均未降到正常,停药后PRL 就会反弹,但长期服药并进行手术治疗后的电镜结果显示肿瘤细胞并不完全表现为浓缩,一部分细胞已经坏死,是否提示通过单纯的药物治疗可能彻底控制肿瘤? 本组术中亦观察到了部分患者长期服药后的肿瘤纤维化现象,但有些患者并没有这一现象发生,值得进一步探讨深层次的原因。

 参考文献