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下丘脑性肥胖综述

王震综述  石祥恩审核

【摘要】：下丘脑是人体的食欲调节中枢，它接受、整合中枢神经系统及外周组织产生的具有促进或抑制食欲作用的神经内分泌因子，对体重及食欲进行精确的调控，维持体重的稳定。下丘脑区的肿瘤、炎症、外伤、手术及放疗均可导致下丘脑的损伤，产生下丘脑性肥胖。患者主要表现为摄食过度，体重的快速顽固性增加，并且不能通过节食及运动来控制。本文将详细阐述下丘脑性肥胖的病因，发病机制，临床表现及治疗方案。连云港市第一人民医院神经外科陈军

【关键词】：下丘脑性肥胖；植物神经功能失调；颅咽管瘤；

肥胖作为许多疾病的一种状态，越来越引起大家的重视。随着近年来神经内分泌学及生理学的发展，已经确认了下丘脑为人体食欲及体重的调节中枢。下丘脑的肿瘤及其它病变均可导致患者出现病态肥胖，表现为食欲过剩，体重快速顽固性增加，称之为下丘脑性肥胖(hypothalamic obesity,HO)。该病最早由Babinski和Frohlich于1900年报道。

一、下丘脑性肥胖的病因：

下丘脑性肥胖的病因可分为三类：第一类为下丘脑结构性损伤，包括：颅咽管瘤、巨大垂体腺瘤、胶质瘤、脑膜瘤、生殖细胞瘤、转移瘤、动脉瘤、中枢神经系统白血病、脊索瘤、组织细胞增多症X、结节病、结核、脑炎脑膜炎、高钠血症、神经系统外科手术及下丘脑区放疗^[1]。第二类为先天性遗传缺陷，包括：普拉德威利综合症（Prader?Willi syndrome,PWS）、遗传性瘦素缺陷、遗传性瘦素受体缺陷、阿片黑皮素原突变、阿片黑皮素原受体突变^[1]。第三类为精神治疗药物。最近的研究发现一些精神治疗药物包括抗抑郁药物及情绪稳定剂也可干扰下丘脑的正常功能，导致肥胖的产生^[2]。无论是成人还是儿童，颅咽管瘤均为引起下丘脑性肥胖最常见的病因。已有报道颅咽管瘤术后或放疗后病人下丘脑性肥胖的发病率高达30%-77%^[3-5]。De Vile CJ^[6]对63位颅咽管瘤治疗后患者进行长期随访，在随访期间约90%的患者出现不同程度的肥胖。这说明下丘脑性肥胖在颅咽管瘤及其术后是一个常见的问题，需要引起人们的重视。

二、下丘脑性肥胖的发病机制：

现在的研究表明，下丘脑性肥胖的发生可能共同存在着下面三种机制：1、下丘脑植物神经功能失调假说。2、下丘脑垂体激素分泌紊乱。3、褪黑激素(Melatonin)功能失调。下面我们逐一阐述：

1、下丘脑植物神经功能失调假说：

下丘脑中存在数个调节进食行为的关键区域，包括腹内侧核（ventromedial nucleus，VMN），背内侧核（dorsalmotor nucleus，DMN），下丘脑外侧区（lateral hypothalamus，LH），弓状核(arcuate nucleus，ARC)及室旁核(paraventricular nucleus，PVN)。这些结构相互联系，形成复杂的网络，共同调节体内能量代谢的稳定。

20世纪40年代，研究者发现下丘脑VMN，PVN或DMN受损的大鼠出现摄食过度和肥胖，而LH的病变的大鼠则会出现食欲旺盛。根据结果研究者提出了双中心假说：VMN为饱食中枢，LH为饥饿中枢。两者损伤后都会导致食欲亢进，体重增加。进一步的研究证明：VMN区存在大量的与调节能量平衡有关的葡萄糖感应神经元及各种神经肽类的受体。LH能产生黑素浓激素及谷氨酸等促进食欲的物质^[7]。ARC位于下丘脑基底部，第三脑室两侧，它拥有产生各种食欲调节信号的神经元，能够产生促进食欲的神经肽Y(NPY)、刺鼠相关蛋白（agouti-related protein ，AGRP)，阿片类多肽、氨基丁酸(GABA)以及抑制食欲的阿片黑皮素原（pro-opiomelanocortin ，POMC）及其衍生物^[8]。PVN位于第三脑室侧壁的室管膜下，是下丘脑发挥摄食作用的重要核团，能够产生POMC的受体M3/4R并能够分泌抑制食欲、促进代谢作用的神经肽类物质，包括催产素（oxytocin）及促肾上腺素释放激（corticotropin releasing hormone，CRH）。POMC裂解后产生促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropin，ACTH), 及α-促黑激素（a -melanocyte stimulating hormone, a-MSH）。a-MSH与黑皮素受体M3/4R结合后对食欲产生抑制作用，并促进能量的消耗。而AGPR是M3/4R的拮抗剂，与之结合促进食欲。NPY的作用与AGPR相同。ARC中产生POMC,AGPR,NPY的神经元同时能产生血清瘦素及胰岛素的受体，瘦素、胰岛素与之结合，能够刺激ARC中POMC的表达，同时抑制AGPR,NPY的表达，进而产生抑制食欲，刺激能量消耗的作用。Roth C等人^[9]提出：下丘脑损伤后，ARC对血清中瘦素，胰岛素反应的异常可能是下丘脑性肥胖的一种发病机制。

正常情况下，进食会刺激脂肪细胞瘦素、胰腺分泌中胰岛素、胃肠道分泌肽 YY( PYY)。这些外周激素与下丘脑中ARC上的受体结合，刺激ARC中POMC的表达，并促使POMC裂解为a-MSH，a-MSH与PVN产生的黑皮素受体M3/4R结合，对食欲产生抑制作用，并促进能量的消耗。胰岛素和瘦素同样可以直接抑制NPY和AGPR的释放,进一步限制摄食^[10]。相反,在空腹状态,当瘦素和胰岛素水平还很低时,胃肠分泌的促生长激素分泌激素脑肠肽（Ghrenlin）水平就已增加，它可刺激NPY和AGPR的释放，它们为黑皮素受体M3/4R的拮抗剂，与之结合促进食欲^[11]。

当各种原因引起下丘脑结构性损伤及功能紊乱时，下丘脑对这些外周输入信号的整合将出现问题，进一步导致下丘脑控制能量代谢的输出信号也发生改变，这些信号是如何作用于肝脏，肾脏，胰腺及脂肪组织等能量代谢组织并引起肥胖的，这个问题引起了大家的关注。关于这个问题，1979年由Inoue S和Bray GA^[12]首先提出了下丘脑性肥胖的植物神经功能失调假说：下丘脑的损伤导致迷走神经过度兴奋，引起了高胰岛素血症，促使下丘脑性肥胖的发生。他的理论得到了大量研究的支持。

Berthoud HR^[13]研究发现将下丘脑VMN损伤大鼠的胰岛素分泌水平明显增加，并发现胰腺迷走神经切断可以阻止葡萄糖刺激引起的胰岛素过度分泌。Bray GA^[14]也证明了下丘脑腹内侧核的损伤可降低交感神经系统的活性并能使胰岛素分泌水平明显增加，并且证明了交感神经兴奋药物肾上腺素能阻断胰岛素的过度分泌。这些结果都证明了植物神经功能失调假说的正确性。Powley TL^[15]发现下丘脑可通过中间纵向传导束将传出信号传至迷走神经背部运动神经核心，后者再将信号传至营养系统，包括胰腺β细胞。下丘脑的损伤可以破坏这条传导通路，导致迷走神经兴奋频率增加。这个研究在解剖结构上证明了下丘脑与迷走神经之间存在着联系。

虽然近50年来国外对下丘脑性肥胖的研究已经充分验证了植物神经功能失调假说的正确性，但是还有很多问题没有解决。主要集中在瘦素，胰岛素，脑肠肽等外周输入信号与下丘脑上相应受体结合后，如何将信号传导至细胞内，在细胞内转导，并进一步影响植物神经功能的。其信号传导途径及分子生物学机制现在还不清楚，有待于进一步深入研究。

2、下丘脑垂体激素分泌紊乱：

下丘脑为人体的神经内分泌中心，在结构与功能上与垂体的联系非常密切，可将它们看成下丘脑-垂体功能单位，包括下丘脑-腺垂体系统及下丘脑-神经垂体系统。位于下丘脑内侧基底部包括正中隆起、弓状核、腹内侧核、视交叉上核及室周核的小细胞肽能神经元能够分泌下丘脑调节肽，通过垂体门脉系统运输至腺垂体，调节腺垂体激素的分泌。其中与人体物质及能量代谢最相关的为生长激素（growth hormone,GH）、ACTH和促甲状腺激素（Thyroid Stimulating Hormone,TSH），后两者可分别调节体内糖皮质激素（glucocorticoid）和甲状腺激素（thyroid hormones,TH）的分泌。下丘脑相应结构的损伤会导致体内物质及能量代谢相关激素的紊乱，导致肥胖的发生及代谢的紊乱。尽管下丘脑性肥胖的病人常伴有生长激素的缺乏，但大部分病人还是有持续的身高增长。Geffner^[16]推测这些病人释放一种区别于生长激素的内源性因子，可以保证他们身高的增长，其称之为“无生长激素生长综合征”。这些现象是否由过量的胰岛素分泌所引起目前还不清楚。

3、褪黑激素功能失调：

褪黑激素为是脊推动物脑中松果腺体合成和分泌的一种激素，具有广泛的生物学效应，对生殖、内分泌系统的功能有明显的影响。 Muller HL^[17]等人研究发现继发颅内肿瘤的儿童下丘脑性肥胖患者昼夜分泌的血清中褪黑激素水平高于对照组，昼夜分泌的褪黑激素的水平与下丘脑肥胖患儿的BMI及白天睡眠时间成正相关。最新的研究发现^[18]褪黑激素受体遗传的变异可以作为认定胰岛素抵抗及糖尿病的一个标志。由此推断褪黑激素昼夜分泌节律的异常可能在下丘脑性肥胖患者高胰岛素血症及肥胖的发生过程中起到一定的作用。该推断还需经过临床及基础研究的进一步证实。

三、下丘脑性肥胖的临床表现及内分泌特点：

1、食欲旺盛 、摄食过度：下丘脑性肥胖的病人常表现为下丘脑损伤后食欲大增，进食时狼吞虎咽，且无法控制。病人正常的饱胀感减退，并可出现行为的异常，如偷藏食物，四处寻找食物。这是下丘脑性性肥胖病人最显著的特点^[19]。

2、体力活动减少：颅咽管瘤病人中下丘脑受侵袭的患者表现为明显的不愿活动，体力活动明显减少^[20]。同样的，下丘脑性肥胖的患儿也表现为体力活动的强度较普通肥胖的患儿明显减低^[21]。体力活动的减少也在一定程度上加重了患者的肥胖。

3、其它下丘脑功能不全的表现：下丘脑损伤致下丘脑性肥胖的病人常合并其它下丘脑功能不全的表现如：嗜睡、行为方式改变、生长激素缺乏、促性腺激素分泌不足导致性功能减退、继发性肾上腺功能不全、中枢性甲状腺功能减退、尿崩症^[19]。

4、高瘦素血症：瘦素是血浆中由脂肪细胞分泌、OB基因编码的一种蛋白质产物， 主要通过其胞浆OB-Ra受体介导透过血脑屏障在下丘脑发挥能量代谢负调控作用,是机体能量贮存状况的一项较敏感的指标。其中枢应用则可产生明显抑制动物进食、降低体重的作用。据报道^[8]下丘脑ARC、PVN、VMN、LH等核团内广泛存在OB-Ra受体。术后出现下丘脑性肥胖的患者常表现为血浆中瘦素水平增高，这可能与下丘脑损伤导致其对瘦素敏感性下降有关。

5、高胰岛素血症：下丘脑结构损伤引起肥胖的病人血清中胰岛素水平较正常增高，表现出严重的胰岛素抵抗及胰岛素分泌的昼夜节律消失^[19]。有学者在下丘脑性肥胖大鼠模型上发现，下丘脑VMN核损伤后立即出现胰岛素水平增高，即使在限制食物食物摄取的情况下也是如此^[22]。

6、儿茶酚胺水平降低：人体内最主要的儿茶酚胺有肾上腺素、去甲肾上腺素及多巴胺。前两者主要由肾上腺髓质分泌，受交感神经-肾上腺髓质系统控制。下丘脑性肥胖的病人可表现为交感神经兴奋性减低及基础代谢率下降，表现为血中儿茶酚胺水平降低^[19]。

7、11β-羟基类固醇脱氢酶1活性增加（11β-HSD1）：11β-HSD1能够催化无活性的皮质醇转化为有活性的皮质醇，在人体的脑组织、肝脏及脂肪组织中均有表达。研究发现颅咽管瘤术后出现下丘脑性肥胖合并促肾上腺皮质激素分泌不足的病人11-羟基皮质醇/11-氧化羟基皮质醇比值明显增高，这说明了下丘脑性肥胖病人的11β-HSD1活性可较常人增高^[23]。体外实验证明了ACTH,CRH可抑制脂肪组织中11β-HSD1的活性^[24]。其发生机制可能为下丘脑PVN损伤后导致ACTH,CRH的分泌减少，对人体11β-HSD1抑制减弱，引起其活性增加。

随着人们对下丘脑性胖研究的加深，越来越多的临床及内分泌特点被发现。尽管上述这些临床表现及内分泌特点已有病例、甚至动物模型的证实，但是否所有的下丘脑性肥胖的病人均表现出上述所有临床特点，还有待于大样本、多中心的研究。

四、下丘脑性肥胖的治疗：

下丘脑性肥胖的治疗方式包括：改变生活方式、药物治疗、手术治疗。

1、改变生活方式：控制饮食并加强锻炼是下丘脑性肥胖的患者治疗的第一步，尽管这种方法经常由于病人的不配合而失败。一项关于下丘脑性肥胖的大鼠研究表明，与不活动的大鼠相比，经常被训练的大鼠其体内脂肪含量明显减少^[25]。但是还没有相关的数据来说明改变生活方式能使下丘脑性肥胖的患者获益。

2、目前治疗下丘脑性肥胖的药物包括：右旋安非他命、麻黄碱和咖啡因、西布曲明、奥曲肽、三碘甲状腺原氨酸。其中右旋安非他命、麻黄碱和咖啡因、西布曲明均为拟交感神经药物。

在下丘脑性肥胖的发病机制中，副交感神经兴奋性增加，交感神经兴奋性减低为重要的发病因素。于是，有学者开始研究使用这些药物治疗下丘脑性肥胖。Mason PW等人^[26]对五名颅咽管瘤术后下丘脑性肥胖的儿童进行治疗，证明右旋安非他命能够稳定患儿的体重并使他们体力活动减少的症状改善。也有研究^[27]发现麻黄碱和咖啡因能使大部分下丘脑性肥胖的患儿体重持续性减低。西布曲明为中枢神经系统兴奋药物，可通过抑制神经系统突触部位儿茶酚胺类物质的重吸收来提高神经系统兴奋性，常用于治疗肥胖。最近一项随机双盲实验证实，西布曲明可使部分下丘脑性肥胖患者体重减低^[28]。这些研究都说明拟交感神经药物对下丘脑性肥胖是有效的，但其远期效果如何，还需要更多的研究来证明。

胰岛素过度分泌是引起下丘脑性肥胖患者摄食过度、体重增加的重要原因。奥曲肽为生长抑素类似物，能过降低胰岛素的分泌。 Lustig RH^[29]等人对八位下丘脑性肥胖的患儿进行半年的奥曲肽的治疗，发现其中五位体重下降，三位体重稳定，同时出现血清胰岛素水平及瘦素水平减低。但其远期效果如何还需要时间来证实。

甲状腺激素能够提高交感神经的兴奋性，并能减低血清中瘦素水平，这都有助于下丘脑性肥胖患者临床症状的改善。有报道称^[30]给予颅内肿瘤引起下丘脑性肥胖的患者超过生理需要量的三碘甲状腺原氨酸后，患者体重减轻，并且没有出现甲状腺功能亢进的表现。

3、下丘脑性肥胖的手术方式包括：迷走神经切断术，胃囊带术，胃分流术。动物实验已经证明迷走神经切断术可防止继发于下丘脑损伤出现的高胰岛素血症及体重增加^[31]。Muller HL^[32]2007年首先进行了胃囊带术治疗下丘脑性肥胖的研究，结果显示该手术可使肥胖患者体重稳定或减轻。Inge TH^[33]也在2007年进行了胃分流术治疗颅咽管瘤术后下丘脑性肥胖的研究，得出了类似的结果。这些研究提示我们外科手术也可作为治疗下丘脑性肥胖的一种手段。

自1900年Babinski和Frohlich首次报道下丘脑性肥胖至今已有100多年。在此期间，国外对下丘脑性肥胖的病因、发病机制、临床表现及内分泌特点及治疗对策等方面都进行了大量的研究，并取得了很大的进展。尤其是最近50年随着医学实验动物学的发展，人们可以制作出大量的下丘脑性肥胖动物模型，使得人们对该病的认识和研究取得了飞速的发展。但是，问题依然存在，下丘脑性肥胖的现已发现的发病机制中具体的信号传导途径及分子生物学机制现在还不清楚，无法为该病的药物治疗提供重要靶点。现在研究的药物及手术治疗手段虽然已被证明是有效的，但终究经验过少，现在还无法形成有说服力的结果。这些问题都需要进一步的研究来解决。