三苯氧胺与乳腺癌研究进展

 

 

三苯氧胺(Tamoxifen，TAM) 于1966年在英国由Harper Walpole首先人工合成，并于1971年首次应用于绝经后转移性乳腺癌有效，它作为三苯乙烯类选择性雌激素受体调节剂(Selective estrogen recepter modulator,SERM)，是目前最常用的雌激素受体拮抗剂(Antiestrogen,AE)。2000年以后三苯氧胺已成为激素受体阳性乳腺癌内分泌治疗的金标准，随着第三代芳香化酶抑制剂的广泛应用，特别是近两年来一些新的临床试验研究结果（象ATAC等研究报告），使三苯氧胺作为所有激素受体阳性乳腺癌患者术后辅助内分泌治疗标准药物的地位正在被逐渐动摇[1]。但是，三苯氧胺有30余年来的临床实践、丰富的meta分析资料和多途径的抗肿瘤作用等因素，使得它和雌激素受体一起仍然是研究热点之一。 广州医学院附属肿瘤医院胸外科薛兴阳

1. 乳腺癌临床治疗中的地位仍然存在

已证实三苯氧胺对乳腺癌有多方面的作用：① 乳腺癌复发转移，对ER（＋）患者可有50％～60％疗效，ER（－）者可有5％～10％的疗效；②乳腺癌术后辅助治疗，特别是ER（＋）的绝经后患者， 疗效优于化疗；③乳腺癌术后，服用TAM可降低对侧乳腺癌发生率；④对乳腺癌高风险妇女，服用TAM可以预防乳腺癌的发生。TAM有副作用少、服药方便等优点，且临床研究已经证实三苯氧胺连续服用5年对女性子宫内膜癌发生没有增加。1998年EBCTCG报告，乳腺癌患者术后口服三苯氧胺5年，可使雌激素受体阳性乳腺癌5年复发率和死亡率分别相对减少47％和26％；辅助化疗后序贯应用5年三苯氧胺可进一步降低死亡率和复发率；使对侧乳腺癌的发生率下降47％[2]。而且，口服三苯氧胺5年的乳腺癌患者，在停用后仍可显示出复发和死亡危险的降低。

但是，Mouridsen在P025 Ⅲ期临床试验[3]中 已证实（J Clin Oncol，2001，10：2596），在绝经后雌激素受体阳性或不明的复发转移性乳腺癌的一线治疗中，氟隆的疗效明显高于三苯氧胺，中位肿瘤进展时间（TTP）41周vs 26周，P=0.0001，临床有效率（CR+PR）30％ vs 20％，P=0.0006，临床获益率（CR+PR+SD）49％ vs 38％，P=0.001。还有来自北美0030研究和欧洲0027研究证实阿那曲唑用于进展期乳腺癌的一线治疗也优于三苯氧胺[4]。在乳腺癌术后辅助治疗中三苯氧胺同样受到挑战，Buzdar[5]（2004年）报告ＡＴＡＣ 试验比较了阿那曲唑与ＴＡＭ各应用5年对绝经后、受体阳性、早期乳腺癌辅助治疗的疗效，2003年报告的4年无瘤生存率显著高于三苯氧胺,且阿那曲唑组副 作用发生机会显著低于三苯氧胺组，而且还降低对侧乳腺癌和子宫内膜癌的发生，但阿那曲唑总生存的评价尚无结果，而且尚只是47个月的随访资料，因此三苯氧 胺仍是标准治疗。在新辅助内分泌治疗方面芳香化酶抑制剂被重视，且主张和信号传导抑制剂（signal transduction inhibitors，STIs）等联合，后者能克服内分泌治疗耐药[6]。

2. 乳腺癌预防作用逐步明朗

临床前分子流行病学研究证实雌激素在乳腺癌的发生与发展中起重要作用，女性在20岁前足月妊娠者发生乳腺癌危险性只有无足月妊娠者的一半，且在所有的人种中都观察到这一现象。实验研究证实大鼠和小鼠妊娠还对化学诱发乳腺癌有保护作用，Rajkumar（2004年）[7]用7周龄的未交配Lewis大鼠给予甲基亚硝脲2周后皮下植入雌/孕激素复合物（各30mg）硅胶囊7-21天，结果证明短期的雌孕激素暴露能显著降低乳腺癌的发生；三苯氧胺加孕酮3周也有短暂的保护作用。提示了通过激素调节可以降低乳腺癌的发生。

雌激素在乳腺癌发生与发展过程中的密切关系由来已久，上个世纪90年代初人们把雌激素定位为乳腺癌发生过程中不可缺少，但并非唯一的致癌因子，但2003年美国公布新的17种致癌物时首次将雌激素列入其中[8]。雌激素受体拮抗剂三苯氧胺应用于乳腺良性增生的短期治疗被普遍接受，并能明显延缓乳腺增生的发展。乳腺癌化学预防较为成功的报告是EBCTCG[9]发现早期乳腺癌术后5年三苯氧胺辅助治疗使对侧乳腺癌的发生率下降47％，后来的5个三苯氧胺预防试验也提示下降48％[10]，但对ER阴性乳腺癌患者无效。因此主张对乳腺癌高危妇女应用三苯氧胺作为化学预防有了实践依据，但三苯氧胺对高危人群预防价值还有待评价，正如NSABP P-1研究提示可使健康高危妇女的乳腺癌发生率降低49％，但比较严重的副作用是子宫内膜癌的危险增加和长期应用导致大鼠肝肿瘤，后者发生机制是生殖毒性，但子宫内膜癌的机制还不清楚，因此，关于三苯氧胺用于乳腺癌化学预防的风险-效益（risk-benefit effects）是讨论的关键，也期望并正在寻找新型更安全的抗雌激素药物[11]。

不可否认，乳腺癌化学预防的重点对象应该是高危妇女人群，许多三苯氧胺的预防试验都提示降低乳腺癌的风险，总的风险降低约38％（P ?0.0001）,其中最大的是NSABP的一项试验，浸润乳腺癌发生危险降低达49％（P ?0.00001），非浸润乳腺癌发生危险降低50％（P ?0.002），且三苯氧胺能使ER阳性乳腺癌的发生率降低69％，而ER阴性乳腺癌的发生率无影响[12]。

意大利HOT研究[13]选择5408例已切除子宫的健康妇女给予连续5年的三苯氧胺（20mg/d）或安慰剂，随访81.2个月，结果三苯氧胺组发现34例乳腺癌，而安慰剂组为45例，P=0.215。但其中的1580例接受激素替代治疗（HRT）亚组三苯氧胺组发现乳腺癌显著低于安慰剂组（6 vs 17，RR=0.35,95％CI,0.14-0.89）,在这一可喜结果基础上设计了HRT加小剂量三苯氧胺预防乳腺癌的多中心随机双盲 III 临床研究。Eckermann[14]进行三苯氧胺作为乳腺癌高危妇女化学预防的成本效果分析，发现在抵消了子宫内膜癌增加0.7％和肺栓塞发生率0.2％后这一预防治疗仍是经济合算的，能使乳腺癌的发生危险降低1.4％，

由于AI对于进展期乳腺癌治疗和乳腺癌新辅助治疗在疗效与副作用等方面优于三苯氧胺，辅助治疗同样降低对侧乳腺癌的发生率，MA.17试验证实在术后5年三苯氧胺后继续来曲唑有类似的效果，加拿大NCI的MAP.3试验正在对高危人群进行依西美坦单药或联合COX-2抑制剂西乐葆（塞来考昔）的化学预防，国际乳腺癌干预性研究（International Breast Cancer Intervention Study） 试验2进行的是阿那曲唑与安慰剂随机双盲研究[15]。

3. ER以外抗肿瘤作用

3.1 通过细胞生长因子调节

在肿瘤细胞的无血清培养中，发现许多能独立调节肿瘤细胞生长和分裂的细胞生长调节因子(GF)， 可通过自泌性(autocrine)和旁分泌性(paracrine)产生，前者由肿瘤细胞自身分泌，作用于细胞自身受体，后者则是由肿瘤间质成分分泌释放，与乳腺癌细胞生长有关的GF主要有：胰岛素样生长因子Ⅰ，Ⅱ(IGF-Ⅰ，Ⅱ)，转化生长因子α，β(TGFα，TGFβ)和血小板来源生长因子 (PDGF)及表皮生长因子(EGF)等，雌二醇则能诱导激素依赖性乳腺癌细胞产生更多的促进性白泌生长因子，如IGF-Ⅰ,TGF-α和PDGF等，而 使抑制性自泌生长因子(如TGF-β)分泌量减少；TAM则能使由E2所诱导产生促进性生长因子分泌减少，抑制性生长因子分泌增加。Coradini[16]等报告212 例LN（+）、ER（+）绝经后乳腺癌根治术后辅助三苯氧胺治疗，在ER低、中度阳性者6年复发率和瘤内血管内皮生长因子vascular endothelial growth factor ，VEGF)水平均明显升高，提示在高表达ER的乳腺癌中高水平VEGF导致的肿瘤进展可以被三苯氧胺所抵消，相反对于低水平ER肿瘤的转移能力则不能。 研究认为在乳腺癌治疗中三苯氧胺的作用部分是通过对肿瘤组织中TGFβ亚型调节来介导，但这一调节方式和与临床资料的关系还不清楚。Brandt[17]报告在10例乳腺癌病人在术前以三苯氧胺治疗1-12天，取治疗前后肿瘤组织，以竞争RT-PCR半定量法测定TGFβ表达水平，对于TGFβ2亚型mRNA有8例治疗后有变化（7例上升，1例降低），而TGFβ1亚型mRNA则只有2例有改变（升高和降低各一例）。Tong[18]的研究认为TGFβ可能是乳腺癌转移治疗中重要的靶点。

3.2 逆转细胞MDR作用

体 外研究已经证实TAM能够影响肿瘤细胞对某些抗癌药物的摄取，表现出拮抗或增强化疗细胞毒作用。但值得一提的是TAM体外能克服MDR凋节的抗癌药物耐 受，其确切的逆转机制还不清楚，可能是干扰了与MDR直接相关的P?糖蛋白的功能或mdr基因的表达。其中TAM对钙调蛋白和蛋白激酶c的抑制可能是其 MDR逆转作用的重要途径之一。由于体外逆转MDR药物所需的浓度在临床上使用毒性会过大，因此，很长时期上述观察仅局限于体外研究。Figuerdo和 Millward等曾报告他们以(间歇)大剂量TAM联合化疗进行临床研究，发现大剂量TAM(100?300mg／天)时，大多数患者无严重的副反应，也未明显加重化疗毒副反应，但其血浆TAM浓度则达到体外逆转MDR的要求，在320mg／天，连续6天的方案中，第二天血浆TAM达 453ng／ml(269～644ng／ml)第6天达到984ng／ml(578～1336ng／ml。)尽管因各种原因(如化疗强度不足等)临床有效 率不高，但为TAM体内MDR逆转的研究提供了可行依据[19]。

3.3 直接细胞毒作用

普遍认为三苯氧胺等雌激素拮抗剂的抗肿瘤作用主要为细胞生长抑制，体外和体内研究结果均支持TAM 的这一作用。但TAM除了抑瘤作用外是否还有细胞毒作用目前尚有争议。许多体外实验结果表明，TAM使细胞在G1期早期阻断而延缓雌激素诱导的细胞生长。但Brunner[20]等 在1989年报告，TAM在体外抑制乳腺癌MCF?7细胞生长的同时，G1期细胞增加不明显(从60％到75％)，而在人乳癌细胞MCF?7棵鼠移植模型 中，则发现经流式细胞仪分析和有丝分裂数测定的结果，TAM组与对照组无差异，计算细胞丢失发现TAM治疗组细胞丢失明显高于对照组(10.7％对 60％)，提示TAM的体内抑瘤效应并非一定通过影响细胞周期而产生。实验发现细胞丢失的增加很可能与TAM的细胞效应有关，但细胞毒作用的确切机制尚不 清楚。

3.4通过代谢激活途径

三 苯氧胺在体内的一些代谢产物被认为也同样有活性，甚至超过TAM本身；这样，TAM的某些代谢途径可能不是药物的代谢失活而是代谢激活的过程。目前所知道的TAM代谢主要转化成代谢产物x(N-去甲基TAM)，还可能向代谢产物Y(即乙二醇三苯氧胺)；另外有小部分还可能生成代谢产物B(4? hydroxytamoxifen，4?羟基TAM)。这些代谢产物都被认为是有雌激素拮抗作用，其中4?羟基TAM虽然量少，但其与ER的亲和力达到 TAM的2O～3O倍。Jordan[21]在报告其长 期辅助TAM治疗乳腺癌临床研究结果中，尽管TAM在体内的血清浓度个体差异很大(50～300ng／ml)，但在对这组病例长达lO年血药监测后揭示， 长期TAM治疗病例体内TAM的代谢及其他代谢产物的血药浓度处于长期的稳定状态，没有发现任何代谢耐受现象。

wiebe[22]等 曾报告临床和动物的体内研究结果，他们在临床以TAM治疗复发肿瘤以及TAM耐受的MCF-7棵鼠移植瘤内发现了二种TAM的雌激素样作用代谢产物(一种 没有氨乙氧基的代谢产物E和bisphenol)，这与TAM的部分雌激素样特征(如孕激素受体分沁增加)相一致。临床上已经利用TAM的这一特性来增加 肿瘤细胞对孕激素受体的表达，加强孕激素及其受体拮抗剂的抑瘤效应。因此，临床应用TAM和孕激素联合治疗，除了它们作用途径不同外，孕激素受体增加而提 高孕激素治疗的敏感性不可忽视，尤其在序贯和交替治疗方案中。