三阴乳腺癌的生物学特征与治疗策略

   一、 概述
       
三阴乳腺癌[1]特指ER、PR、HER-2均阴性的乳腺癌患者，约占乳腺癌的15%左右，好发于40岁以下的妇女，预后极差，5年生存率不足15%。病理学特征为导管癌，高组织学分级，肿瘤侵袭性强，易发生局部复发及远处转移，与basal-like型乳腺癌极相似，常伴有HER1、基底细胞角蛋白、c-Kit、EGFR及CK5/6的高表达。内分泌治疗和曲妥珠单抗治疗无效，目前没有标准治疗方案，铂类药物以及一些新药正在试验。广州医学院附属肿瘤医院胸外科薛兴阳
   
乳腺癌广义上分为浸润性导管癌和其他组织类型(髓样癌、鳞癌和粘液癌)，浸润性导管癌再分为基底细胞样癌(Basal-like)和非基底细胞样癌。基底细胞样癌绝大多数但并非100%是三阴乳腺癌。多数学者认同三阴乳腺癌具有细胞角蛋白IHC染色阳性、BRCA1基因突变、EGFR过度表达、P53基因突变和对导致DNA断裂的药物敏感等特点。

二、 乳腺癌的分子分型[2]

    按照乳腺癌基因组分析结果和乳腺癌的生物学特性将乳腺癌划分为: Luminal、HER-2+和Basal-like三大型。 乳腺癌的分子分型对于乳腺癌风险的预测和治疗方法的选择具有重要意义。

(一) Luminal型
        Luminal 型还可分为Luminal A和Luminal B(此外还有Luminal C)，其中Luminal A分子表达为ER+和/或PR+、HER-2-，Luminal B分子表达为ER+和/或PR+、HER-2+ 。Luminal 型的特点为ER+和/或PR+，是内分泌治疗的敏感肿瘤。Luminal 型约占乳腺癌患者的三分之二，50岁以上者常见。ER+患者，PR、pS2、Bcl-2也多呈阳性；预后好，ER+患者对内分泌治疗敏感，且随ER表达水平的增加，疗效也增加。ER+/PR+者的内分泌治疗效果优于ER+/PR-者。三苯氧胺对ER+/PR+/HER-2+乳腺癌的效果不好，芳香化酶抑制剂对ER+和/或PR+乳腺癌的效果效果优于三苯氧胺，对ER+/PR+/HER-2+乳腺癌的效果亦高于三苯氧胺。

(二) HER-2+型
       
HER-2+型分子表达为ER-/PR-/HER-2+，ER-患者与HER-2+、组织学分级差、Ki67增殖和表皮生长因子受体阳性等因素关系密切，预后差，内分泌治疗基本无效，但化疗对ER-乳腺癌的疗效较ER+者显著。HER-2+乳腺癌患者的无病生存和总生存较HER-2-患者率显著降低。HER-2异常的因素包括:HER-2基因突变、HER-2磷酸化状态，以及信号因子及传导通路异常。对曲妥珠单抗治疗敏感。

(三) Basal-like型
       
Basal-like型分子表达为ER-/PR-/HER-2-，相当于三阴乳腺癌，Basal-like型的特征为基底上皮分子标志物高表达(CK5/6或17，HER-1)以及ER或ER相关基因及HER-2或HER-2相关基因低表达。对基底细胞样癌目前没有公认的定义，但对基底细胞样癌基因表达的定义有如下几种：①ER-/HER2-，CK5/6+和/或EGFR+。②CK5/6+，caveolin1+，CAIX+，p63+或CD117+。③CK5/6+和/或CK14+。④CK5/14+。本型乳腺癌绝经前患者占多数，组织学分级较差，且多伴p53突变，预后极差，但对化疗极为敏感。

三、 三阴乳腺癌的生物学和临床特征以及预后因素

   
三阴乳腺癌的生物学特征[3]为导管癌，高组织学分级，肿瘤侵袭性强，切缘易受侵，多伴有淋巴细胞受侵及中心纤维化带，发病年龄小，Nottingham预后指数(NPI)差，易发生局部复发及远处转移。三阴乳腺癌的雌孕激素受体及HER2/neu均阴性，伴有HER1、basal 细胞角蛋白、c-Kit、EGFR、细胞角蛋白5/6、P-cadherin，p53及 EGFR等的高表达 ，而雄激素受体和E-cadherin表达阴性。三阴乳腺癌细胞的增殖依赖EGFR/HER1，雄激素受体阴性、E-cadherin阴性和P-cadherin阳性与高组织学分级及易发生局部复发及远处转移有关。三阴乳腺癌的预后与肿瘤大小和淋巴结状况关系不大，复发迅速，1-3年是复发高峰，5年内是死亡高峰，脑转移发生率高，迅速出现远处转移而导致死亡，目前没有确切的靶向治疗方法。    
   
三阴乳腺癌与BRCA1基因突变乳腺癌有许多相同之处，如ER阴性、CK5/6阳性、Ki67阳性、EGFR阳性、p53基因突变，多为浸润性导管癌，高组织学分级，对化疗疗效敏感，但预后差，易出现转移及局部复发等。提示三阴乳腺癌与BRCA1基因突变乳腺癌之间存在相关的通路，三阴乳腺癌对细胞毒类化疗药敏感可能与BRCA1变异有关。[4]
Comen等[5]报道犹太妇女BRCA1 和 BRCA2突变与三阴乳腺癌关系密切，作者分析495例患者的DNA样品，其中三阴乳腺癌65例，占13.1%，BRCA1突变者中70.4%是三阴乳腺癌，而非BRCA1突变者中仅有9.8%是三阴乳腺癌(P<0.001)，因此，作者认为三阴乳腺癌往往预示着BRCA1突变，这有助于治疗用药的选择。

在美国非洲裔美国妇女乳腺癌发生率占24%，但死亡率占33%。Dean-Colomb等[6]探讨白种人、西班牙人和非洲裔美国人之间三阴乳腺癌的基因表达的差异，用Affymetrix U133基因片段对新辅助化疗前细针活检标本进行检测，98个肿瘤中19个是非洲裔，23个是西班牙人，56个是白种人，共检测421个基因，结果发现病人特征、肿瘤特征和病理反应都没有种族差别。
      
     Yamamoto等[7]将三阴乳腺癌分两型：基底细胞样型和非基底细胞样型。以IHC分析、CK5/6 和 EGFR测定来区分基底细胞样型(表达CK5/6 和/或 EGFR)和非基底细胞样型(不表达CK5/6 和EGFR)。39例可手术三阴乳腺癌，38.5%是基底细胞样型和61.5%非基底细胞样型。基底细胞样型与淋巴结状态可能有一定关系(p=0.0568)，非基底细胞样型与血管密度(p=0.050)、低氧诱导的因子-1α(p=0.074)
可能也有一定关系。基底细胞样型较非基底细胞样型的DFS(p=0.001)和OS(p=0.0106)均差，基底细胞样型是三阴乳腺癌的独立预后因素(Cox regression，p=0.0361)。作者认为两型的预后不同，因此，治疗上也应区别对待。
       
   
Cleator等[8]发现基底细胞样型乳腺癌和非基底细胞样型IHC特征不同，ER、HER2、CK5/6、C-KIT、EGFR、P53突变、P53蛋白、Cyclin E、Vimentin表达率分别为：14% vs.78%、0 vs.26%、62% vs. 14%、29% vs.11%(p<0.001) 、57% vs.8%(p<0.001) 、82% vs.13%(p<0.001) 、51% vs.22%(p<0.006) 、80% vs.17%(p<0.001) 、94% vs.6-8%(p=0.001)。
       
    Bas Kreike等[9]对97名三阴乳腺癌患者的研究中显示：83%的患者为浸润性导管癌，78%的患者切缘阴性，87%患者组织学分级3级，46%的患者出现中度到广泛的淋巴细胞受侵，51%的患者具有中心纤维化带。免疫组化分析示76%的患者CK5/6阳性，27%患者EGFR阳性，38%患者Ki-67阳性，50%患者P53基因阳性。
       
   
Tohfe等[10]分析了244例乳腺癌，其中，三阴乳腺癌39例，占16%，这组病例中三阴乳腺癌的年龄、肿瘤大小、腋淋巴结转移数量等与非三阴乳腺癌基本相似，但组织学III级(72% vs 28%)和核分级III级(92% vs 47%)明显多于非三阴乳腺癌(P< 0.001)。
       
    Khan 等[11]分析了282例非洲裔妇女的三阴乳腺癌情况，其中，三阴乳腺癌占30%，中位年龄57岁，III/IV与非三阴乳腺癌相比为高(32% vs. 20%，p<0.01)，中为随访5.5年，I期三阴乳腺癌的局部复发率与非三阴乳腺癌相比为高(25% vs.10%，p=0.04)，II期三阴乳腺癌和非三阴乳腺癌的局部复发率分别为31%和13%(p=0.02)，III期则没有差别，I期三阴乳腺癌和非三阴乳腺癌的DFS分别为4.7年和8.7年(p=0.04)，II、III期则没有差别，II期和非三阴乳腺癌的OS分别为2.8年和7年(p=0.01)，作者认为，在非洲裔妇女的I/II期三阴乳腺癌具有高复发风险和低生存率的特点。
Aggarwal等[12]报道非洲裔美国妇女的的三阴乳腺癌和炎性乳腺癌所占比例偏大，分析了617例炎性乳腺癌病例，其中586例(84%)为非洲裔妇女，147例三阴乳腺癌中非洲裔妇女占90%。88%三阴乳腺癌为组织学III级，I期三阴乳腺癌占31%，II期占40%，III期占19%，IV期占5%，4%未分期；14%在3-23个月内复发或远处转移，14%在诊断后3-26个月死亡。作者认为三阴乳腺癌对蒽环类、紫杉类和铂类敏感，但极早期发生复发和死亡，目前没有特殊治疗方法。
       
   
Choi等[13]报导348例乳腺癌中，19.3%是三阴乳腺癌，12.9%是HR-/HER-2+型，其余是ER+型。5年生存率三者分别为88.7%、83.2%和94%(p=0.013)，5年DFS为79.7%、75.1%和87.4%(p=0.011)，多因素分析结果是三阴乳腺癌预后差(HR 3.85，95%CI 1.41-10.52，p=0.008)。
       
   
Osako等[14]报道，1776例乳腺癌中237例是三阴乳腺癌，占13.4%，与非三阴乳腺癌比较，其瘤体大(p<0.0001)，p53高表达(p<0.0001)，Ki67高表达(p<0.0001)，高组织学分级(p<0.0001)，DFS与肿瘤大小(>2cm/<2cm，p=0.02)，淋巴结受累(±，p=0.0001)和月经状况(post/pre，p=0.001)相关。淋巴结阴性的三阴乳腺癌仅月经状况影响DFS，淋巴结阳性的三阴乳腺癌肿瘤大小和月经状况影响均DFS，Ki67对绝经前三阴乳腺癌影响更大(p=0.02)，而p53、淋巴结受累数目、组织学分级或脉管受累则无影响。OS与淋巴结状况(±，p=0.008)，复发部位(骨/软组织，p=0.012: 内脏/软组织，p=0.0003)、无病生存期(>2yrs/<2yrs，p=0.0056)密切相关。
       
   
Holm等[15]报道，CXC家族趋化因子4(CXCR4)预测三阴乳腺癌预后，125例三阴乳腺癌用点杂交技术检测CXCR4水平，中位随访35个月，CXCR4高表达者(>与低表达者(<6.6 fold)相比，复发率高(p=0.008)，死亡率高(p=0.0003)。 6.6 fold)Haffty等[16]报导：482名乳腺癌患者中117名为三阴乳腺癌，其5年病因特异性生存率、无淋巴结转移率及无远处转移率，三阴乳腺癌均较非三阴乳腺癌差(分别为72%与85%，P=0.047；94%与99%，P=0.05；68%与83%，P=0.002)。Dent R等[17]报导：在1601名患者中 190名为三阴乳腺癌患者(占11.2%)，在随访的前5年，三阴乳腺癌患者相对于非三阴乳腺癌患者具有更高的复发风险(HR 2.6；95%CI，2.0-3.5；P<0.0001)及死亡风险(HR 3.2；95%CI，2.3-4.5；P<0.001)。在随访的前3年三阴乳腺癌患者达复发高峰，而后峰值迅速下降。而在非三阴乳腺癌患者的复发风险曲线呈一相对恒定水平。这一结果提示：虽然三阴乳腺癌相对于其他类型乳腺癌临床上更具侵袭性。
       
   
在Foulkes[9]的研究中，无淋巴结转移的三阴乳腺癌患者5年无转移生存率为86%，1-3个淋巴结转移的乳腺癌患者5年无转移生存率为76%，而超过3个淋巴结转移者为50%(log rank = 0.038)。中度到广泛淋巴细胞受侵患者5年无转移生存率为88%，而轻度或无淋巴细胞受侵患者5年无转移生存率为64%(P=0.027)，而其中8名出现淋巴细胞广泛受侵的患者无一出现远处转移。肿瘤中心未出现纤维化的患者5年无转移生存率为97%，而肿瘤中心出现纤维化者为60%(log rank = 0.0017)。研究者又对这几类患者进行再分类比较发现：只有中度到广泛淋巴细胞受侵而无中心纤维化的乳腺癌患者无出现远处转移；轻度或无淋巴细胞受侵且伴有出现中心纤维化带的患者5年无转移生存率为39%；而淋巴细胞中度-广泛受侵又伴有出现中心纤维化带的患者5年无转移生存率为78%；淋巴细胞轻度或无受侵且无伴中心纤维化带出现的患者5年无转移生存率为94%(P = 0.0008)。肿瘤中心纤维化较未出现纤维化者相对于乳腺癌出现远处转移风险率是0.14，(95% CI，0.030-0.62)，而出现淋巴细胞中度到广泛受侵较轻度或无淋巴细胞受侵者对乳腺癌出现远处转移的风险率比值为0.3(95% CI ，0.090-0.96)。以上结果提示乳腺癌转移的淋巴结个数，淋巴细胞受侵的程度，中心纤维化带的出现均影响肿瘤的预后；而三阴乳腺癌容易发生远处转移与肿瘤中心纤维化及小部分淋巴细胞受侵犯有关。
       
    Ramalho等[18]分析415例的预后，其中，浸润性导管癌318例，三阴乳腺癌37例，炎性乳腺癌16例。浸润性导管癌的OS ：1998年前是52%，1998年以后是74% (p= NS)，DFS分别为 43% 和70% (p=0.01)，10年随访三阴乳腺癌的OS和DFS 分别为46%和30%，炎性乳腺癌的4年OS为16%。
       
    Nathan等[19]分析城市女性三阴乳腺癌的预后，124例，年龄50.2±10.9 岁，57.3%为非洲裔美国人，14.5%西班牙人，28.2%其他种族人，88.7%临床触诊发现，11.3%钼钯发现，中位期别IIB期，IV占10.5%，中位随访23.7±15.8月，32.3%复发转移，肺转移最常见，占37.5%，脑转移第二，占27.5%
。非洲裔美国人的TTP比西班牙裔及其他种族长(16.7月vs12.7月 vs9.1月)，但绝经前妇女则相反(12.6月vs16.5月)。作者发现非洲裔美国人的三阴乳腺癌发病率高，且容易发生肺脑转移。
       
   
Cabuk等[20]705例中60例三阴乳腺癌，小于35岁占4%，绝经后占58%，57%为左侧乳腺，36%保乳手术。浸润性导管癌占72%，浸润性小叶癌和髓样癌各占8%，30%淋巴结受累，40%组织学II级，53%组织学III级，20%为多灶性，40%脉管受累，80%接受蒽环类辅助化疗，12%接受蒽环/紫杉类辅助化疗，51%接受辅助放疗，8年OS为88%，8年DFS为75%。Villalobos等[21]报道，43例三阴乳腺癌中的37例可供评估，中位年龄50.1岁(30-83)，22例绝经后，1例男性，I 期1例，IIA期6例，IIB期6例，IIIA期3例，IIIB期 6例，IIIC期 6例，IV期9例。57%组织学III级，77% p53阳性，13接受新辅助化疗(4 例CR，5例PR，4例PD)。随访79个月，46%复发，3例进展。46%无病生存，21%死亡。复发中76.4%为全身性，局部复发4例，DFS 24.2月(1?68)，无病生存病例中I期1例，II期7例，III期8例和IV期1例。复发病例中19例接受一线化疗，12例接受二线化疗，5例接受三线化疗，4例接受四线化疗，4例接受五线化疗和2例接受六线化疗。
       
   
Dent等[22]比较三阴和非三阴乳腺癌临床特征、自然史和预后。1601乳腺癌病例中180例三阴乳腺癌占11.2%，其中49%接受过化疗，非三阴乳腺癌1421例，占88.9%，有26%接受过化疗。中位随访8.1年。三阴和非三阴乳腺癌的中位年龄、组织学III级、T<2.0cm、淋巴结受累分别为53岁和57.7岁p<0.0001)、66%和28%(p<0.0001)、36.5%和62.7%(p<0.0001)、54.6%和45.6%(p=0.02)。三阴乳腺癌中淋巴结受累与肿瘤大小之间关系不大(T<1.0cm:56%LN+ vs T?2.5cm:50% LN+)，非三阴乳腺癌淋巴结受累与肿瘤大小相关(T<1.0cm:19%LN+ vs T?2.5cm:60% LN+)。两组局部复发率相似，但远处转移率三阴乳腺癌是非三阴乳腺癌的2.6倍(95%CI，2.0-3.5；p)，复发时间分别为2.6年和5年(p<0.0001)，三阴乳腺癌复发高峰在头3年，而后迅速下降，远处转移率34%；非三阴乳腺癌远处转移率24%，复发率较恒定。三阴乳腺癌的死亡风险是非三阴乳腺癌的3.2倍(95%CI，2.3-4.5；p)，死亡率分别为42%和28%(p<0.0001)，中位复发到死亡时间分别9个月和20个月(p=0.02)。<0.001<0.0001
       
   
Hines等[23]比较118例脑转移中三阴乳腺癌与非三阴乳腺癌的预后，至远处转移时间、转移出现到脑转移时间、脑转移到死亡时间和确诊到死亡时间分别为15月(0-54)和24月(0-263)(HR 1.81，95%CI，1.08-3.02，p=0.02)、3月(0-70)和11月(0-175)(HR 1.70，95%CI，1.02-2.83，p=0.04)、7月(0-20)和7月(0-111)(HR 1.78，95%CI，0.98-3.24，p=0.06)、26月(3-109)和49月(4-302)(HR 2.44，95%CI，1.34-4.45，p=0.004)。
       
    Palmieri等[24]报道预测脑转移的因素：淋巴结+、组织III级、ER-、年轻、CK5/6+、EGFR+、BRCA1+、HER2+、肺转移。
       
    Newman等[25]按表达 ER-、PR-、HER2-、HER1和/或CK5/6+的特征定义基底细胞样型乳腺癌，225例符合，与Luminal A 比较，年龄<40岁、非洲裔美国人、生1-2个孩子、第一胎足月妊娠<26岁等因素，分别高4.5倍、2.1倍、1.6倍、1.9倍，而终身哺乳≥4个月少0.7倍。与正常人群比人工断奶率、腰臀比例分别高1.5倍和2.3倍，而哺乳孩子≥2个、哺乳时间≥4个月各少0.6。

四、 三阴乳腺癌的治疗策略

   
三阴乳腺癌的ER、PR及HER-2均阴性，因而内分泌治疗或曲妥珠单抗治疗无效，三阴乳腺癌在治疗上仅能依靠化疗，没有针对三阴乳腺癌特别有效的治疗方案。目前对三阴乳腺癌的治疗主要集中在如下几方面：①微管稳定剂如Docetaxel，paclitaxel，nab-paclitaxel，ixabepilone。②卡铂/顺铂。③抗血管生成如Bevacizumab、Sunitinib。④Dasatinib。⑤EGFR抑制剂如Cetuximab、Erlotinib。新近进行的临床试验药物有UCN-01、Irinotecan 、RAD001、 Endo-TAG-1(paclitaxel/cationic liposomes) 、PARP抑制剂(AZD 2281、 BSI201 、ABT 888)、Trabectedin等。

(一) 三阴乳腺癌的新辅助化疗
       
Rouzier等[26]的研究表明basal-like型乳腺癌及HER-2高表达型乳腺癌患者相对于luminal型及normal-like型乳腺癌对含紫杉醇及蒽环类的新辅助化疗效果更好。在这一研究中，在接受含紫杉醇及蒽环类的新辅助化疗后，basal-like乳腺癌及HER-2高表达型乳腺癌获得最高的病理完全缓解率45% (95% CI，24-68) 及45% (95% CI，23-68) ，而Luminal型乳腺癌仅获得6%的病理完全缓解率 (95% CI，1-21)，normal-like型乳腺癌则无一获得病理完全缓解 (95% CI，0-31)。Carey LA等[27]进行的新辅助化疗研究：107名患者中，34名(32%)为basal-like型乳腺癌，11名(10%)为HER2高表达型乳腺癌，62名(58%)为luminal型乳腺癌。在经过AC方案新辅助化疗后，三种肿瘤的临床完全缓解率分别为85%、70%及47%(P < 0.0001). 病理完全缓解率分别为27%、36%及7%34(P = 0.01)。虽然basal-like型及HER2高表达型乳腺癌对化疗早期疗效好，但其无远处转移生存率及总生存期均较luminal型乳腺癌差，P值分别为0.04及0.02。而basal-like型及HER2高表达型乳腺癌经治疗后出现高复发、预后差，很大程度上与化疗后肿瘤残留有关(P = 0.003) 。不过在这一研究中，有34%的三阴乳腺癌患者未接受术后辅助化疗，而在66%的接受术后辅助化疗的患者中仅有44%及6%的患者接受蒽环类或紫杉类药物作为术后辅助化疗。这一情况也影响了患者的疗效。
       
    在Cornelia Liedtke等[28]等所做的对三阴乳腺癌新辅助化疗疗效的研究中，三阴乳腺癌患者相对于非三阴乳腺癌患者有更高的病理完全缓解率(22% vs11%；P=0.034)，且达病理完全缓解的三阴乳腺癌患者常可获得与非三阴乳腺癌类似的生存率(P＝0.24)。而在新辅助化疗后仍有残留肿瘤的患者中，三阴乳腺癌相对于非三阴乳腺癌患者生存预后明显更差(P < 0.0001)，尤其在治疗后的前三年内这一表现尤为明显。
       
   
Nunes等[29]报道三阴乳腺癌新辅助化疗效果：24例患者接受AC-T方案化疗，中位年龄53岁，中位随访15个月，结果：pCR20%，cCR33%，PR50%，作者认为AC-T方案对三阴乳腺癌新辅助化疗是个有效的治疗方法。
       
    Hatzis 等[30]采用Affymetrix U133A方法建立基因预测因子，229例HER-2-、I-III期乳腺癌根据分子表型区分为ER-/HER-2-(n=97)和ER+/HER-2-(n=132)两型，全部病例接受T/FAC方案新辅助化疗，疗效达pCR或微残留者在ER-/HER-2-型为47%，ER+/HER-2-型为17%。采用多变量ROC最大化计算法建立多基因预测因子。ER-/HER-2-型基因预测因子包含116基因探针，其敏感性为78%、特异性77%、阳性预测值和阴性预测值均为78%，预测价值AUC=0.85。ER+/HER-2-型基因预测因子包含89基因探针，其敏感性为64%、特异性84%、阳性预测值44%和阴性预测值92%，预测价值AUC=0.84。作者用本方法对其他临床表型进行交叉试验也取得准确的结果，对全组无远处转移的预测价值也相当好，用该技术预测T/FAC方案的治疗效能对ER-/HER-2-型能提高7倍，对ER+/HER-2-型能提高5倍。
       
   
Chang等[31]报道60例II、III期乳腺癌经过4周期多西紫杉醇和卡铂新辅助化疗后58例接受手术治疗，14例pCR病例中10例是三阴乳腺癌，相比HR+/HER2 ?型 (p=0.0847)或HER2 + 型(p=0.0635)，三阴乳腺癌具有更高的pCR率。
Liedtke等[32]报道1118例乳腺癌接受新辅助化疗，255例三阴乳腺癌，占23%，非三阴乳腺癌836例，占77%。与非三阴乳腺癌比较pCR率分别为22%和11%(p=0.34)，3年PFS和OS降低(p<0.0001)。

(二) 三阴乳腺癌的辅助化疗
       
Banerjee等[33]的研究中，三阴乳腺癌患者在接受含蒽环类化疗方案化疗后无疾病进展时间及总生存期均比非三阴患者短(p<0.05)。Rodenhuis等[34]更新了一项临床随机试验的数据，这一试验是比较高危乳腺癌经过5周期的FEC方案化疗与4周期FEC方案序贯1个短期的高剂量化疗(环磷酰胺6g/m2塞替哌480
mg/m2+卡铂1600 mg/m2)的结果。结果提示HER-2阴性乳腺癌患者可从高剂量化疗中获益而HER-2阳性者则相反。而雌孕激素受体阳性、HER-2阴性者可获得类似的良好的疗效，且这类患者因高剂量化疗后体内激素处于绝经期水平，内分泌水平的改变也有利于疗效的提高。WSG AM 01随机试验的一个回顾性研究试图明确高剂量化疗的疗效。这一研究比较了大于9个淋巴结阳性的乳腺癌患者经过2周期密集的EC方案序贯2周期高剂量化疗方案(表阿霉素90 mg/m2+环磷酰胺3 g/m2+塞替哌400 mg/m2)与4周期剂量密集型EC方案序贯3周期的CMF方案化疗。结果显示：年轻的三阴乳腺癌患者可以从高剂量化疗中获得最大效益。+
Gluz1等[35]的对大于9个淋巴结转移的高危乳腺癌的研究结果显示:经过4周期E90C600序贯3周期的C600M40F600方案(双周方案)与2周期E90C600方案(双周方案)序贯2周期的E90C3000Thiotepa400
方案(HD)(三周方案)的比较：高剂量化疗组在无事件生存率及总生存期方面均有明显改善(高危乳腺癌较非高危乳腺癌的5年EFS: 62% vs 41% [HR=0.60，95% CI 0.43?0.85，P = 0.004]； OS: 76% vs 61% (HR = 0.58，95% CI 0.39?0.87，P = 0.007)。这一治疗效果在三阴乳腺癌或肿瘤等级为G3这些具有较差预后表型的乳腺癌患者中尤为显著。
       
    Burnell等[36]分析NCIC CTG MA.21试验资料，入组2104例中的1623例测定ER、PR和HER2，其中，三阴乳腺癌551例，随访30.4个月后共有261个病例复发，经COX模型分析，3年RFS三阴乳腺癌为80.5%，全部已测定ER、PR和HER2患者为86.5%( p=0.0002)，未测定者为87.7%(p< 0.0001)。多因素分析提示三阴乳腺癌RFS明显降低。因复发病例太少尚无法分析不同方案对三阴乳腺癌的影响。

(三) 转移性三阴乳腺癌的化疗
        J. W.
Chia等[37]对14名发生远处转移或复发的三阴乳腺癌患者进行小样本回顾性研究，其中4名患者既往接受含紫杉醇的方案辅助化疗，6名患者既往接受含蒽环类的方案辅助化疗。这些患者均接受了TC方案(紫杉醇80mg/m2及卡铂AUC2 D1，D8，D15每周方案或紫杉醇175mg/m2及卡铂AUC5 D1三周冲击方案)化疗。其中 8名患者(57%)经TC方案化疗后达PR(其中有3名患者治疗后达大PR)，2名患者达SD，4名患者发生肿瘤进展。且既往经过2-3周期化疗的患者仍然显示有效。治疗后肿瘤中位进展时间为16周(从4-28周)。由此提示TC方案对远处转移及复发的三阴乳腺癌患者有较高的有效率，对既往用过紫杉醇的患者及有大病灶患者仍呈现出较好的效果。
       
   
近年三阴乳腺癌和脑转移报道同步增加，基因表型与预后密切相关，Heitz[38]回顾性分析3193例乳腺癌患者，其中三阴乳腺癌338例(占10.58%)，脑转移80例(占2.5%)，三阴乳腺癌脑转移19例(占23.75%)，多因素分析显示三阴乳腺癌发生脑转移的风险明显高于非三阴乳腺癌(OR:4.16；95%CI: 2.26-7.64；p<0.001)。三阴乳腺癌的PFS、OS与非三阴乳腺癌相比分别为23个月、31.5个月与49.5个月、72个月
(PFS:OR:3.2；95%CI:2.1-18.1；p<0.0001，OS:OR 3.3；95%CI:2.7-18.8；p<0.0001)，发生脑转移的时间三阴乳腺癌为22个月而非三阴乳腺癌为51个月 (OR:2.7；95%CI:2.4-11.4；p<0.0001). 三阴乳腺癌的为4个月，非三阴乳腺癌为8个月。上述资料提示三阴乳腺癌和HER-2阳性乳腺癌多发生在50岁以下，高分期和易发生脑转移。与其他类型相比三阴乳腺癌和HER-2阳性乳腺癌的脑转移发生率高而且早，脑转移发生后生存期短，各型之间差别不大。
       
   
韩国学者Yi[39]回顾性分析257例转移性乳腺癌，其中106例接受含铂类方案(三阴乳腺癌36例)，三阴乳腺癌的RR率为38.8%，三阴乳腺癌接受含铂类方案治疗后的生存期较非三阴乳腺癌短(p=0.005)，总生存期也较非三阴乳腺癌短(p=0.002)。基底细胞样乳腺癌与三阴乳腺癌在临床和病理上有许多共同之处，临床上常常通用，但两者并非完全等同。基底细胞样乳腺癌、三阴乳腺癌和BRCA1相关乳腺癌三者之间关系密切。该组病例中三阴乳腺癌的组织学III级(p=0.012)和核分裂III级(p=0.040)的比例均为61.1%高于HER-2+型和HR+型乳腺癌。三阴乳腺癌的BRCA1(P=0.024)、CK5/6(P<0.001)、ERFG(P<0.001)、Ki-67>50%(P<0.001)表达均高于HER-2+型和HR+型。接受含铂类方案化疗的效果三型没有差别，但疗效持续时间HR+型比三阴乳腺癌和HER-2+型长(p=0.049)。中位随访48.5月，HR+型中位OS优于三阴乳腺癌和HER-2+型(分别为70.8月，21.2月，19.3月，p=0.015)，HR+型中位PFS优于三阴乳腺癌和HER-2+型(分别为9.1，6.3，3.9，p=0.016)，三阴乳腺癌、HER-2+型和HR+型死亡时间分别为19月、14月和64月(P=0.016)。三阴乳腺癌表达或不表达CK5/6、EGRF的预后差别较大，中位PFS(CK5/6+:4.2
月vs CK5/6-:未达，P=0.036)、(EGRF+:4.0月vs EGRF-:13月，P=0.020)、(CK5/6+和EGRF+:13月vs
CK5/6-和EGRF-:23月，P=0.009)，中位OS(CK5/6+:19月vs CK5/6-:未达，P=0.025)、(EGRF+:23月vs
EGRF-:未达，P=0.214)、(CK5/6+和EGRF+:21月vs CK5/6-和EGRF-:未达，P=0.081)。作者认为，三阴乳腺癌局部浸润性复发高于其他类型，表达基底细胞标志的三阴乳腺癌预后极差，三阴与非三阴乳腺癌对含铂类方案有效率相近，但疗效持续时间和OS三阴乳腺癌较短。
       
   
Kassam报道[40]112例三阴乳腺癌接受一、二、三线解救性化疗，中位年龄51岁(范围：26-82)，13%转移癌，27%接受过新辅助化疗，48%接受过辅助化疗。中位DFI17个月(范围：1-115)。在一线化疗里68%有内脏转移和76%有多部位转移，中位治疗时间为11.9 周 (范围：0-73.1)，单药或联合taxane (41例)、capcitabine (32例)、anthracycline (29例)。一线化疗中位生存9.6 个月 (范围：0-102.4)。78%患者进入二线化疗，中位治疗时间9周(范围：0-120.9)，49%接受三线化疗，中位治疗时间4周(0-53.1)。作者认为复发转移性三阴乳腺癌进展迅速，RECIST评价标准至少需要6-8周时间，不适合复发转移性三阴乳腺癌的疗效判断，将来临床试验应考虑其缓解期短的特点建立更快捷的疗效评价标准。
       
    Zaniboni[41]报道用FLN方案治疗复发转移性乳腺癌取得良好效果：137 例接受FLN[5- FU (350 mg/m2 iv bolus day 1 to 3)，L (100 mg/m2 iv day 1 to 3) and N (20-25 mg/m2 bolus on day 1 and 3)
every 3 weeks]方案化疗，中位年龄 61岁，88%既往接受过辅助化疗，42%接受过一线解救化疗，80%内脏受累，52%有2个部位以上转移，这其中三阴乳腺癌26例，与同期非三阴乳腺癌一线、二线化疗效果比较，缓解率、TTF和OS分别为46% vs 53%和36%、6.5月 vs 8月和5月、12月vs14月和11月。作者认为复发转移性三阴乳腺癌没有标准治疗方案，FLN方案是目前对于既往接受过蒽环类和/或紫杉类的复发转移性三阴乳腺癌的较有效方案。
       
   
Balmanoukian等[42]报道，39例三阴性乳腺癌接受蒽环类和/或紫杉类化疗，其中13例是非洲裔美国人、20例白种人和6例其他种族人，非洲裔与非非洲裔相比，年龄<51岁、临床III期、pCR、3年DFS和3年OS分别为：85% vs.42%(P=0.017)、69% vs.38%(P=0.035)、31% vs.77%(P=0.014)、33% vs.77%(P=0.069)和42% vs.73%(P=0.047)。作者认为非洲裔美国乳腺癌妇女对蒽环类和/或紫杉类化疗pCR率不及其他种族。

(四) 三阴乳腺癌的放疗
       
Haffty等[43]的研究发现三阴乳腺癌患者经过保乳手术及放疗后并没有出现比非三阴乳腺癌患者更高的局部复发率。即经放疗后三阴乳腺癌组的局部复发率与非三阴乳腺癌组相接近。这一结果提示三阴乳腺癌患者的肿瘤局部复发率与大部分患者相接近，并提示三阴乳腺癌患者对放疗非抵抗。这一结果也提示了三阴乳腺癌理论上对DNA毒性药物有效，也因此也对放疗有效。

(五) 三阴乳腺癌的靶向治疗
       
多数三阴乳腺癌患者存在BRCA1缺失或变异。而BRCA1在DNA修复mRNA转录及细胞周期校对中起重要作用。BRCA1基因缺失者发展成为乳腺癌者风险高达82%，BRCA1基因突变者发展成为乳腺癌的风险为5%[44, 45]。相关研究表明存在BRCA1缺失或变异的患者应对破坏DNA化学结构的药物(如烷化剂、铂类、丝裂霉素)有效，而对作用于微管蛋白合成的药物(如紫杉醇、长春碱类)效果较差[46]。
       
   
部分三阴乳腺癌高表达EGFR、c-Kit、CK5/6、P-cadherin，p53，这类患者有望通过针对相关的靶向治疗而获益。目前国际上正在进行EGFR的单克隆抗体西妥昔单抗，EGFR的酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼、埃罗替尼在三阴乳腺癌治疗中的作用的研究。
       
   
最近Moyana[47]报导：在三阴乳腺癌肿瘤中普遍表达一种热休克蛋白α结晶，且这一表型可作为独立的乳腺癌预后指标，对提示乳腺癌预后较差有重要的意义。热休克蛋白α结晶在这类乳腺癌中的高表达同时也诱导了EGF及细胞失锚定生长，增加了肿瘤细胞转移及侵袭，从而在构成上激活有丝分裂活性蛋白酶/ERK途径。因此有丝分裂活性细胞外信号调节酶抑制剂可能成为高表达热休克蛋白α结晶的三阴乳腺癌的一种有效治疗方法。
       
    最近Pinilla等[48]的研究提示在一些散发及有遗传病史的三阴乳腺癌中发现有CAV1表达。
       
    ABI-007是一种新型非溶剂依赖型白蛋白纳米粒，使用其制备的粒径为130 nm的紫杉醇纳米制剂避免了毒性溶剂(如克列莫佛)的使用。该制剂是由内皮细胞表面白蛋白受体(gp60)和肿瘤细胞表达的一种白蛋白凝结蛋白将紫杉醇运送到肿瘤部位。Ⅰ期和II期临床试验结果表明，ABI-007比聚乙烯蓖麻油包裹的紫杉醇制剂有更高的治疗指数和安全性，并且避免了使用皮质类固醇的预防性给药。在Gradishar等[48]的三期临床试验中，比较了ABI-007与聚乙烯蓖麻油包裹的紫杉醇制剂在晚期转移性乳腺癌患者治疗中的表现。这一研究提示了ABI007具有更好的疗效且安全性更好。虽然没有在分子表型上作亚组分析不同类型乳腺癌对ABI007的疗效。在从血循环中分离了ABI007后，作者发现ABI07在从血中迁徙至肿瘤组织中是通过2条路径。其中一条是经血管基因诱导使血管内皮细胞聚集在肿瘤组织周围，ABI007通过组织间渗漏到达肿瘤组织。第二条也可能是作用时间较长久的途径是通过受体介导的脂质体ABI007转细胞途径。第二条途径受CAV-1调控。如果高表达CAV-1的乳腺癌(常为三阴乳腺癌)可以接受ABI007的话，那ABI007不失为一种疗效好且安全性高的治疗方法。
其他的药物也正在被开发研究应用于三阴乳腺癌，如ixabepilone，一种epothilone，被证实与卡培他滨联合应用于对蒽环类及紫杉类耐药的晚期乳腺癌及三阴乳腺癌较单用卡培他滨疗效好(三阴乳腺癌患者的ORR率分别为27%vs 9%，中位有效生存期为4.1月vs 2.1月)。
       
    Carey等[50]认为既然三阴乳腺癌的增殖依赖EGFR/HER1，cetuximab 联合carboplatin可能对三阴乳腺癌效果更好，TBCRC 001试验共有102例转移性三阴乳腺癌入组，中位年龄51岁，白种人占63%，非洲裔美国人占26%，西班牙裔占5%，其他3%。绝经后75%，内脏转移68%，既往用过蒽环类83%，紫杉类64%。一线治疗46%，二、三线治疗54%。CTC>5占74%，EGFR+44%。将102例转移性三阴乳腺癌分2组，C组(31例)单用cetuximab，C+P组(71例)cetuximab 联合carboplatin，结果：C组，PR 6% ，SD 4%，C+P组: RR 18%，SD 9%.一线治疗RR14%，二线治疗RR 31%，三线治疗RR 17%，似乎疗效不受既往化疗影响，三阴乳腺癌的中位PFS仅2个月，提示预后凶险。 9个病人在治疗前后活检，其中2例EGFR 通路的基因表达减弱(1PR，1SD)，5例基因表达不变或增高(1SD，4 PD)。基底细胞样乳腺癌与BRCA1丢失有关，对DNA损伤制剂敏感。
       
   
总之，三阴乳腺癌似乎对常规的辅助化疗疗效欠佳，而新的治疗方案有待提出及获得共识。对三阴乳腺癌病理学及分子学特点的更多的认识有助于为这一类患者寻求有效的治疗措施提供帮助。目前许多学者正从DNA、RNA、蛋白质和代谢等多层面进行研究。如：TBCRC TRIAL 001：Cetuximab vs Carboplatin/ Cetuximab(RR%:6% vs 18%)、US Oncology：Irinotecan/ Carboplatin vs Irinotecan/ Carboplatin+Cetuximab (RR%：30% vs 49%)，还有ECOG2100：紫杉醇vs紫杉醇+Bevacizumab(PFS：6.1月vs 11.4月)、Capecitabine vs Ixabepilone + Capecitabine (RR%：9% vs 27%，PFS:2.1月 vs 4.1月、AC/ Ixabepilone vs AC/T、FEC/D vs FEC/ Ixabepilone等等研究。当然，三阴乳腺癌治疗的最佳策略是寻找作用靶目标如 ①DNA：DNA畸变如BRCA1突变，随后的DNA修复障碍。治疗上用导致 DNA 双链断裂的药物：铂类、拓钋异构酶I和II抑制剂。②PARP1：DNA单链断裂修复的关键酶，对BRCA1突变者，治疗上用PARP1抑制剂，使BRCA1失去功能。③EGFR：过度表达者(50-70%)，用cetuximab，erlotinib。④C-kit: 过度表达者(31%)，用lmatinib。⑤Src: 酪氨酸激酶，过度表达者对dasatinib敏感。⑥其他：雄激素受体(Bicalutamide)、PTEN(mTOR抑制剂)、TGF-β(TGF-β诘抗剂)、TRAIL(TRAIL受体激动剂)。目前热点研究的化疗药物有：①烷化剂：DNA交叉链接导致DNA双链断裂。②铂类：顺铂、卡铂、奥沙利铂。③拓钋异构酶I抑制剂：VP16、伊力替康、拓钋替康、米托蒽醌。④拓钋异构酶I抑制剂：VP16、伊力替康、拓钋替康、米托蒽醌。⑤拓钋异构酶II抑制剂：阿霉素、表阿霉素。⑥博来霉素：直接破坏DNA导致DNA双链断裂。⑦新药：ABT-888、AZD2281、BSI-201。

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