乳腺癌化疗

 

一、乳腺癌是一种全身性疾病：

　　以往认为乳腺癌的扩散是按一定时间和距离的次序许进行的，近年生物学研究表明, 乳腺癌从单细胞分裂繁殖到直径1cm大小肿块,倍增30次,生长至少超过3年,给全身血行播散提供了足够的时间, 因而全身治疗已越来越受到重视。乳腺癌是容易发生血道转移的疾病，局部治疗后失败的主要原因是癌细胞的血道转移，血道转移有时在肿瘤早期即可发生，有50%~60%的病例在确诊时已可能有远处转移。临床上淋巴结有转移的病例亦有20%~30%复发或转移而导致治疗失败。因而手术前后应用全身性的化疗以杀灭亚临床型的转移灶是提高治疗效果、提高生存率的较为成熟的治疗方法。尤其对腋淋巴结转移的病例，手术前后辅助化疗的疗效更明显。广州医学院附属肿瘤医院胸外科薛兴阳

二、乳腺癌化疗的目的：

　　以手术为主，配合化疗、放疗、内分泌疗法、免疫疗法及中医药疗法的综合治疗措施，是目前治疗乳腺癌高效低毒的优化方案。临床上应根据其临床分期、组织学分类、证候类型及患者的个体情况，合理地选择相应的治疗方法，进行综合治疗。目前,在乳腺癌的治疗中, 除了0期和部分Ⅰ期的患者以外，几乎各期患者都需要进行化疗。手术后治疗的目的为减少远处播散，小的手术与放射综合常可取得良好疗效和较佳生活质量,但更要以全身化疗作为保驾。目前，先期化疗(primary chemotherapy)很受重识，在一定程度上代表了一种趋向。Ⅳ期是指有远处转移的患者，原则上应以化疗及内分泌治疗为主。

三、乳腺癌化疗存在的问题及展望

　　随着近年来新药的出现以及化疗地位的加强,乳腺癌的治愈率较以前有了明显的提高.但化疗有它本身的缺点,主要是副作用过大,患者难以接受.另外,对晚期病人而言,它和内分泌治疗一样,也存在着缓解期过短的缺点. 由于分子生物学研究的进展,化疗的盲目性减少了,可预见性有了提高,国内已有多家医院开展了原代乳癌体外药敏实验,并用它指导化疗,取得了较好效果. 未来化疗将主要朝着高有效性及高选择性的方向发展.

四、改善乳腺癌患者的生存质量

　　如何在提高乳腺癌尤其是中晚期癌的局部缓解率的同时，改善其QOF，保持其女性特征美，是近年来乳腺癌治疗中的难点之一。

提高早期癌的治愈率； 
在保证清除乳腺癌肿瘤灶的情况下尽可能缩小手术范围； 
合理、有效地安排治疗方案，改善中期或局部晚期患者的身体状况，提高手术切除率，避免或减少医源性并发症的发生； 
重视并发症的预防和治疗； 
控制乳腺癌复发和转移，提高无病生存率和远期疗效； 
控制晚期乳腺癌症状，尤其应该指出的是，在实施姑息治疗时，应以追求良好的QOF为其最高准则； 
重视患者的心理、生活护理，树立战胜癌症的信心，保持健康的心理和精神.
化疗的适应症

根据临床分期、病理分类、受体状态等，做进一步调整：

一、临床II期以上；

二、部分临床I期患者，腋窝淋巴结(+)或绝经前受体(-)者；

三、 对于临床I期淋巴结(-)者, 病理分类恶性程度较低者(如粘液癌,大汗腺样癌,腺样囊性癌等), 绝经后受体(+)者可适当减少化疗周期. 

四、对于高危患者,如绝经前受体(-)淋巴结(+)的患者应坚决做足化疗.

五、能耐受化疗者，术后辅助化疗一般以6个周期为宜,再多并不能增加疗效. 一般教科书把WBC>=4000/mm3作为化疗条件,国内肿瘤医院较为普遍的标准为3000/mm3。

　

乳腺癌新辅助化疗

一、新辅助化疗的提出：

　　1982年Frei提出早期辅助化疗的概念，对于手术治疗的肿瘤病人应尽早应用辅助化疗，在肿瘤诊断明确后即予以化疗，即术前化疗， 然后再行手术治疗，目前已称其为新辅助化疗。新辅助化疗已是目前世界上乳癌治疗的一种新趋势。

二、新辅助化疗的优点：

　　1、有助于了解肿瘤对化疗的敏感程度，为进一步化疗提供有价值的依据；

　　2、有可能防止耐药细胞株的形成；
　　3、能使肿瘤缩小，便于手术，降低分期，使更多的病例能采用保留乳房的手术；

　　4、能防止新转移灶的形成和刺激免疫活性等。

　　5、新辅助化疗能帮助患者消灭潜在的亚临床病灶，也为局部晚期患者创造了手术条件。

　　6、提供了一次明确的体内药物实验,为术后化疗提供了依据。

三、术前化疗的注意事项：

　　1、手术前随便应用几周低剂量化疗，既未设计统一方案，也不做近远期疗效观察，这种做法既无助于治疗水平的提高，还有碍于术后系统治疗的开展。

　　2、在诊断明确的情况下，尽可能正规、系统地进行术前化疗，并做好疗效观察。

　

乳腺癌手术后的辅助化疗

一、乳腺癌手术后辅助化疗和内分泌治疗的关系：

　　对预后指标好，激素受体阳性的肿瘤病人给予TAM治疗；

　　对有腋下淋巴结的转移及其他预后指标也差的病人，不论其激素受体阳性或阴性，都应给予辅助化疗。

　　与化疗情况相反，内分泌治疗的主要受益者是绝经后的病人。

二、辅助化疗的原因：

　　乳腺癌血行转移是治疗失败的主要原因，全身化疗可控制血行转移，无疑是提高乳腺癌远期疗效的合理性措施。此外，乳腺癌血行转移常在早期即可发生，推断乳腺癌在临床确诊时间50%－60%已经发生了血行转移，以微小癌灶隐藏于体内，故应将乳腺癌视为全身性疾病以加强全身治疗如全身化疗。

三、辅助化疗的个体化：

　乳腺癌的个体化治疗，是根据：

　1、病人的个体身体状况

　　体质，年龄，月经，妊娠或哺育，伴随疾病或各脏腑和系统功能，

　　尤其是免疫和骨髓功能状况等

　2、疾病情况

　　病理类型，病期，发展趋势等

四、辅助化疗的应用原则：

　　有计划、合理、有效地应用现有的各种治疗和康复手段及研究成果。 

　　注意在治疗过程中根据患者对各种治疗的反应进行合理调整。 

　　使治疗更安全、有效，以期较大幅度地提高治愈率，改善病人的生活质量。 

　　融会贯通，优势互补。 

 

化疗的毒性反应及其预防

一、化疗的毒性反应主要有:

　　消化道反应

　　骨髓抑制

　　心脏毒性

　　肝.肾毒性

　　静脉炎, 等等

二、毒性反应分度：

　　毒性反应按WHO标准分0～Ⅳ度

三、如何预防，避免造成严重损害：

　　关键是医生在化疗前要做到心中有数,遇到特殊情况,医护要互相提醒一下. 

四、骨髓抑制：按照恢复的快慢大致可分为二种情况：

　　一种是CTX. MTX. 5-FU. ADM为代表,粒细胞在第8～10天左右降到最低点,17～20能恢复,第二种是以亚硝脲(如司莫司丁)为代表, 粒细胞有两个低谷,最低点在第四周,第42～50天能恢复.了解到这些规律,我们就不难明白,何时查血象更能真实反映其外周血的状况。

 

临床疗效评价及其影响因素

一、临床疗效评价的分类：

　按WHO肿瘤化疗疗效，标准评价分为：

　　CR（完全缓解）、PR（部分缓解）、SD（稳定）、PD（进展）；

　　只有CR+PR才是有效病例；

　　CR是通过X光片及同位素扫描证实，病灶全部消失至少4周；

　　PR指溶骨性病灶缩小,再钙化,或成骨性病灶密度减低至少4周,但对程度未做具体要求.

二、观察方法：

　　有的医生对骨转移的评价标准不是很熟悉，这里特别提一下。

　　在对晚期病人进行解救治疗时,首先要确定用何种手段进行追踪观察：

　　骨转移用X光片比ECT更好进行对比,

　　肺转移或胸腔积液用X光片比CT更经济直观.

　　局部晚期及复发最好用彩色照片记录对比.

 

晚期乳腺癌的化疗策略及方法

一、晚期乳腺癌化疗的发展：　

　　从60年代非蒽环类单药化疗→联合化疗→蒽环类单药治疗→含蒽环类的联合化疗→90年代的紫杉醇、长春花碱类的联合化疗,新药的不断开发以及治疗水平的不断提高,达到有效率的提高和缓解期的延长,为晚期乳腺癌的治疗开拓了良好的前景。
二、晚期乳腺癌化疗错误观点:

　　1、 消极观点,认为已经转移了,反正治不好,随便开一种化疗药口服一下(当然受经济条件限制者另当别论). 而实际上,经过积极的规范化治疗,某些病人还可以获得较长时间的带瘤生存. 

　　2、 过于积极的观点, 他们常常将化疗,内分泌治疗,放疗,生物治疗,以及中医治疗一并同时使用,以期达到一个好的效果,这种做法看似积极,实际上是对某一项治疗没有信心.一方面它无法观察化疗的疗效,另一方面又是一种治疗资源的浪费,使其中几种有效的治疗手段几步并作了一步走,造成日后再复发时治疗手段的缺乏.

三、晚期乳腺癌化疗的条件

　　如有以下情况之一者应首先考虑化疗:

　　1、病变发展迅速；

　　2、内脏转移如肝、肺广泛转移或皮肤受侵伴淋巴管转移；

　　3、无病生存少于2年；

　　4、既往内分泌治疗无效；

　　5、ＥＲ和ＰＲ阴性。

　　5、对于年龄>35岁辅助治疗后无病生存期>2年、出现骨和软组织转移,同时ＥＲ和ＰＲ阳性,应考虑内分泌治疗。

四、局部晚期乳癌的术前介入化疗模式：

　　1、动脉插管化疗：疗效不错,但并发症较多,风险较大.现很少使用.

　　2、DSA引导下的介入化疗: 国内有少数报道,疗效突出.

五、晚期乳腺癌治疗的观察病灶：

　　对于晚期乳腺癌,多数是经过首次或多次治疗后复发的,很多化疗方案常常无效,这时,做好疗效观察就显得尤为重要。一两周期化疗后无效，不能再进行下去。如几个周期化疗下来，肿瘤消了不少，但病人也差不多了，这时应停下来，换用内分泌治疗，休息一段时间后还可以卷土重来.

六、几种常见情况下的化疗方案：

　　肺及胸膜转移: CAP方案，NVB+PDD(或ADM)方案。胸腔积液可用腔内PDD. 揽香烯, OK432等。一般效果都不错.

　　皮肤及软组织转移: 全身化疗效果大多较好,(NVB单用或与PDD,ADM连用,CAP等. 

　　肝转移: 全身化疗效果大多较差,应以介入化疗为主. 全身化疗可用泰索帝或NVB. 

　　骨转移: 大多疗效较差, 没有那一种药物或方案对其疗效具有优势,有报道光辉霉素相对好一些. 但是有一种特殊情况，就是单纯只有骨转移的患者，其ER.PR多为阳性,单用内分泌治疗常能维持很长时间的带瘤生存。 

　　脑转移: 一般以放疗为主,化疗只作为辅助。以往认为血脑屏障会阻止水溶性药物进入脑内，但目前研究证实，在此类病人中，癌细胞破坏了血脑屏障的完整性，化疗同样可以凑效。可考虑联用PDN，或者含VP16的化疗方案. 

七、晚期乳腺癌的联合化疗

　　联合多柔比星的方案的疗效略优于CMF方案，但缓解率及生存率两者相仿。

　　CMF方案应用的剂量所产生的毒性与多柔比星组相似，两组的疗效也基本相似。

　　随着新的抗癌药物应用于临床，有些已取得较好的疗效，如紫杉醇、异长春花碱等目前已作为第二线或第一线药物。

 

对乳腺癌有效的常用药物

　　乳腺癌对化疗中度敏感，过去单药化疗效果大约在20%，70年代组成CMF为主的联合化疗，疗效有所提高，80年代加ADM等蒽环类及铂类药物，疗效达50%以上，近年又出现紫杉醇，NVB，长春花碱酰胺，并开展了体外药敏测定，逆转耐药的研究，使得化疗效果进一步提高。对乳腺癌有效的药物很多，单药有效率可分为3组：

一、有效率超过50%的有

　　紫杉醇(paclitaxel, taxol)、 泰索帝(docetaxel, taxotere)、

　　阿霉素(ADM)、表阿霉素(EPI)、 去甲长春花碱(诺威本，navcelbine, NVB)。

二、有效率在20%～50%的有

　　顺铂(DDP)、 环磷酰胺(CTX)、 异环磷酰胺(IFO)、

　　氟脲嘧啶(5-Fu)、 氨甲喋呤(MTX)、 丝裂霉素(MMC)、

　　咪托蒽醌、 吡柔比星(Pirarubicin)、 雌莫司汀(Estramustine)、

　　泼尼莫司汀(Pudnimnstine)、 噻?派(TSPA)、

　　长春花碱(VLB)、 长春新碱(VCR)、 长春酰胺(VDS)。
三、效率在20%左右的有

　　更生霉素、 安吖啶、 阿糖胞苷、

　　卡铂、 卡氮芥(BCNU)、 苯丁酰氮芥、

　　氮烯咪胺(DTIC)、 VP-16、 Gemcitabine(氟胞苷)、

　　六甲密胺(HHM)、 羟基脲、 CPT-11、

　　伊达比星(Edarubicin)、 CCNU、

　　6-巯基嘌呤、 美法伦、 氯尼达明(Lonidamine)、

　　美诺立尔(Monogaril)。 

四、目前的新药主要是：

　　紫杉类，包括紫杉醇和泰索帝，其疗效明显超过蒽环类药物。

　　泰索帝对肝转移的疗效比较突出。

　　去甲长春花碱对晚期乳腺癌的疗效，特别是和蒽环类药物联合治疗，有效率超过50%。 

五、几种疗效比较突出的药物： 

　　紫杉醇(paclitaxel, taxol)、泰索帝(docetaxel, taxotere)：机制独特, 作用于微管系统,促进微管蛋白的聚合,抑制其解聚,使细胞周期移行阻断在M期. 国内有人做过体外实验,发现它有诱导细胞凋亡的作用,并且其作用大小并不依赖药物浓度. 因而它是一个很有研究前途的药. 缺点是价格很贵,过敏反应的发生率很高.使用前需服用DXM,甲氢咪呱等,化疗时需做好抢救准备,并有专人特护.

　　阿霉素(ADM)、表阿霉素(EPI)： 最常用的蒽环类化疗药,主要毒性为心脏毒性及脱发.当累计剂量达800mg以上时,心衰的发生率可高达30%. EPI的上述毒性明显减少,具有较高的化疗指数. 

　　去甲长春花碱(诺威本，navcelbine, NVB)。 去甲长春花碱(Navelbine，NVB)又名长春瑞宾.为法国研究者半合成的长春碱类抗肿瘤新药，抗瘤谱广。单药治疗晚期乳腺癌的有效率高达41％，联合ADM治疗晚期乳腺癌，初治患者有效率高达70％，复治患者达42％～74％。这个药在我国应用的历史还不长,但其很高的有效率已引起广大临床医生的关注.主要不良反应是化学性静脉炎等。这一点要引起我们的高度重视,不能象普通药物那样对待使用.

　　顺铂(DDP)： 疗效较高,特别是对于肺.胸膜及皮肤软组织转移的患者. 它的疗效与其剂量大小有明显的相关性,但由重金属铂所带来的肾毒性限制了其大剂量的使用. 主要毒性包括严重的消化道反应,肾毒性,及耳神经毒性,相对来说,对外周血的影响较小一些. 预防方法是大剂量时水化,或小剂量连续给药。
乳腺癌病人化疗期间的饮食调理 
乳腺癌病人化疗期间的饮食调理 许多乳腺癌病人术后要进行一定周期的化疗，化疗在杀灭肿瘤细胞的过程中，同时也会带来一些副作用，如免疫力下降、恶心、呕吐、食欲不振、白细胞降低等等，影响化疗的正常进行，因此在化疗期间应注意饮食调理，恢复体质，增强免疫力，从而顺利完成化疗。 
⑴营养要充足 乳腺癌病人身体一般比较虚弱，化疗期间要适当增加蛋白质、糖分的摄入，少食高脂肪、高胆固醇类的食物，特别要保证蛋白质的摄入，多食一些瘦猪肉、牛肉、鸡肉或鱼肉等；忌食油炸类食物，少吃腌渍食品，严禁食用刺激性强的调味品。饮食上讲究多样化，荤素搭配、酸碱平衡，注意食物的色、香、味。厌食的病人可适当吃一些山楂、萝卜、金橘等健胃食品，增加病人食欲。 
（2）多吃富含抗癌成分的食物 研究表明以下几类食物对乳腺癌病人有一定的防治作用。①卷心菜、大白菜、甘蓝等含有抗癌物质吲哚－3－甲醇，可以阻止体内致癌物诱导肿瘤细胞的作用，抑制肿瘤的生长，②大蒜、洋葱等含有大蒜素，能够阻断亚硝胺的合成，同时含有维生素C、维生素A等成分，可以起到抗癌作用，③豆腐、豆浆、黄豆芽等豆类制品含有丰富的植物类雌激素，可以竞争性抑制体内雌激素的作用而起到抗癌效果，④芦笋中含有组蛋白，实验证明能够有效控制乳腺癌细胞的生长。另外，海带、紫菜、西红柿等食物中均含有丰富抗癌成分，经常食用对于乳腺癌病人有一定的益处。 
（3）适当进食一些新鲜的水果 新鲜的水果如西瓜、猕猴桃、杏、苹果、梨、草莓等含有丰富的维生素C、维生素B等维生素，具有一定的抗癌作用。大枣不仅含有山楂酸等多种抗癌成分，同时对化疗引起的白细胞降低、血小板减少有治疗作用，因此乳腺癌病人化疗期间可以经常食用大枣。 
（4）合理安排饮食与化疗的时间 化疗常可以引起恶心、呕吐等消化道反应，因此化疗时要合理安排饮食。化疗当天，饮食应清淡可口；经静脉化疗时空腹进行，因此应在化疗前3小时进食，此时食物已经基本消化排空，化疗结束后晚餐晚些吃，减少恶心、呕吐的症状。口服化疗药物时，饭后半小时服用较好，血药浓度达高峰时，此时已呈空腹状态，消化道反应会轻些。化疗呕吐时可将生姜片含在嘴里，对于止吐有一定帮助。