易瑞沙产生耐药后续治疗策略

 1、易瑞沙不完全耐药的治疗手段
        当病人开始出现新的症状或症状加重，胸部CT显示胸部肿瘤和以前无明显变化，没有长大，没有肺内转移、扩散；全身CT：出现骨转移，脑转移。停用易瑞沙症状加重，使用易瑞沙症状有所改善和好转。证明使用易瑞沙对改善症状还有一定的好处。这种情况下，应该考虑易瑞沙不完全性耐药，针对这种情况的治疗原则是：若病人全身情况差，已经不能承受化疗打击的，或既往化疗失败的，一般不再首先考虑全身化疗，原则上根据转移的部位采取相应的局部治疗：肺癌骨转移的治疗：放射治疗；放射性核素治疗。肺癌脑转移瘤的治疗：全脑放疗或/和结合病灶精确放疗（三维立体适形调强放射治疗计划系统）。全身治疗方面，易瑞沙还能控制病人某些症状，可以继续使用易瑞沙或使用特罗凯，达到姑息性治疗的目的。广州医学院附属肿瘤医院胸外科薛兴阳
        若病人全身情况尚可，可以承受化学治疗，这种情况下，易瑞沙停止使用，应该首先考虑全身化疗，结合相应转移部位的局部治疗：肺癌骨转移的治疗：放射治疗；放射性核素治疗。肺癌脑转移瘤的治疗。具体的治疗措施参考易瑞沙完全耐药的治疗。
    2、易瑞沙产生完全耐药后，考虑那些治疗手段
       当病人开始出现新的症状或症状加重，胸部CT显示胸部肿瘤开始长大，肺内转移、扩散。全身CT：出现骨转移，脑转移或其他地方转移。服用易瑞沙对症状没有任何改善，证明易瑞沙完全失效。针对这种情况的治疗原则是：首先考虑全身化疗结合局部放疗。
 易瑞沙耐药之后没有统一的治疗方案可以遵循，一切都在摸索中，只能因人而异的试探性治疗，综合下来大致有以下几种治疗方向：
1、耐药之后首先选择既往没有使用过的一线化疗方案（详见后面附件：非小细胞肺癌一线或二线化疗方案）；
 2、其他靶向治疗药物的选择：
西妥昔单抗（cetuximab、爱必妥）联合铂类药为基础的不同方案（如顺铂/长春瑞滨、吉西他滨/卡铂、卡铂/紫杉醇等）一线治疗晚期NSCLC的II期临床试验表明，反应率为26%-53%，优于历史对照。作为二线治疗难治或复发的NSCLC，与多西他赛（docetaxel）联用，反应率为28%高于多西他赛单药。
贝伐单抗（bevacizumab,阿瓦斯丁 Avastin）联合化疗（如卡铂/紫杉醇或顺铂/吉西他滨）一线治疗晚期NSCLC（非鳞状细胞癌：不包括鳞状细胞癌，只有腺癌和大细胞癌）的III期临床试验E4599及AVAiL表明，反应率、无疾病进展生存期及总生存期均高于未联合贝伐单抗组，故推荐贝伐单抗联合化疗作为治疗非鳞癌的晚期NSCLC一线治疗方案。主要的不良反应包括高血压、蛋白尿和出血如咯血。肺鳞状细胞癌血管丰富，中央型，位于主要血管旁，易形成空洞，贝伐单抗治疗出血危险性增加，故贝伐单抗不适合于所有晚期NSCLC患者。
         力比泰(Alimta,培美曲塞二钠Pemetrexed disodium) 联合多西紫杉醇方案治疗晚期NSCLC（非鳞状细胞癌：不包括鳞状细胞癌，只有腺癌和大细胞癌），对于老年患者，可选择培美曲塞联合化疗一线治疗晚期NSCLC，更安全，副反应更小。力比泰联合顺铂在欧洲被批准用于非鳞的NSCLC(腺癌和大细胞癌)的一线治疗。
特罗凯（它塞瓦，TARCEVA），特罗凯与易瑞沙一样是单一靶点作用于表皮生长因子（EGF）的药物，易瑞沙耐药了，特罗凯有效的可能性也比较小。据临床观察，仅有少数易瑞沙耐药患者使用特罗凯有效，但收益时间不会很长，一般不会超过3个月。
        易瑞沙二代Zactima(ZD6474)，它不仅作用于表皮生长因子同时作用于血管表皮因子的双通道抑制剂，虽然至今没有上市，但已经处于Ⅱ期临床试验阶段，值得去期待。目前国内只有在个别医院进行试验组，国内买不到，但已有病友在美国购买到。
        索拉非尼（多吉美）sorafenib，该药是治疗肾癌的药物，但用于非小细胞肺癌的Ⅲ期临床试验已经在2006年展开，有医生推荐它在易瑞沙耐药之后使用，可能是因为该药是多靶点的靶向药物，和ZD6474一样是作用于表皮生长因子EGF和血管表皮生长因子VEGF的，这是优于易瑞沙的。
         易瑞沙完全耐药后，采用其他靶向治疗药物联合铂类药为基础的化疗方案，总的来说，效果不尽如人意。
  附件一：非小细胞肺癌一线或二线化疗方案
 治疗非小细胞肺癌的一线化疗方案是：
EP方案（足叶乙甙+顺铂）
NP方案 (长春瑞滨+顺铂)
TP方案 (紫杉醇+顺铂或卡铂)
GP方案 (吉西他滨+顺铂或卡铂)
DP方案 (多西紫杉醇+顺铂或卡铂)
 治疗非小细胞肺癌的二线化疗方案是：
培美曲塞联合多西紫杉醇
  这些化疗药主要的毒性：
这些方案中都含有铂类，铂类的副作用主要是胃肠道反应、肾脏毒性；卡铂的胃肠道毒性比顺铂轻，应用时不需要水化，但是骨髓抑制重于顺铂。
长春瑞宾的主要毒性是神经毒性、脉管炎。
吉西他滨的主要毒性是骨髓抑制。
紫杉醇和多西紫杉醇的主要毒性是骨髓抑制、脱发、过敏反应。当与铂类组成方案时，两种药物都存在的毒性可能相加。
 目前已上市的三代化疗药物(健择、多西他赛、紫杉醇或长春瑞滨)联合顺铂的一线化疗方案给晚期NSCLC患者带来的益处越来越大。在不良反应方面长春瑞滨联合铂类组Ⅲ、Ⅳ度中性粒细胞减少，Ⅲ、Ⅳ度恶心呕吐发生率明显高于其他组；吉西他滨联合铂类组Ⅲ、Ⅳ度血小板减少发生率高于其他组；紫杉醇联合铂类组有较高的Ⅲ、Ⅳ度脱发及外周神经毒性发生率。
这些化疗方案的有效率在30-40%左右，其中含有紫杉类的略高一些，NP和GP相差不多，他们之间的差别没有统计学意义。对于晚期患者都可以延长患者的生存期，中位生存期（50%的患者生存时间超过的时间）9-14个月，超过此时间的患者可能是正好9-14个月，可能1.5年、2年、3年、5年……不等。
这些方案之间没有交叉耐药，也就是说先用那一种都可以，这种耐药了可以选用另一种。
这些方案的价格NP最低，其次是GP，最高是TP。
患者具体应用那个化疗方案，应该与肿瘤科医生协商，切不可自行应用或听从非肿瘤科医生的建议，因为化疗除外毒性反应，其方案中每种药物应用时间顺序对毒性反应和疗效是用影响的。
  非小细胞肺癌一线治疗的新选择： 标准含铂方案化疗+西妥昔单抗(爱必妥)
西妥昔单抗治疗肺癌的一线应用研究，西妥昔单抗加入一线治疗显著延长非小细胞肺癌总生存期1.2个月，所有组织学亚型均可获益。80%左右的NSCLC存在表皮生长因子受体（EGFR）的表达、过度表达和突变，这与肿瘤的生长、转移和预后不良密切相关。分子靶向治疗药物能够通过抑制EGFR信号转导通路发挥抗肿瘤作用。国际上多项Ⅱ期临床研究结果以及Ⅲ期研究的初步结果都显示，西妥昔单抗一线应用有延缓肿瘤进展，延长NSCLC患者生存期的作用。FLEX研究是一项多国家参与的前瞻性Ⅲ期临床研究，目的是证明与单独化疗相比，化疗联合西妥昔单抗一线治疗晚期NSCLC的生存优势。
   附件二：肺癌骨转移的治疗
肺癌晚期，出现骨转移并不少见，一般来说，有3种治疗方法：
　　（1）化学治疗：全身化学治疗在治疗肺部原发病灶的同时亦能起到控制骨转移的发展、缓解疼痛的作用，因此不仅可以止痛，而且可以杀灭癌细胞，控制其生长。尤其是以大剂量顺铂为主的联合化学治疗方案效果较为显著。有些病例在复查x线片时发现骨转移灶消失，新的骨皮质形成。由于肺癌病例在出现骨转移时，体内其他脏器可能亦存在潜在的微转移灶，因此全身联合化学治疗在治疗骨转移灶的同时对其他可能存在的潜在转移灶亦有治疗作用。
　　（2）放射治疗：放射治疗可分为60钴照射、深部x线机及直线加速器等几种方法。对于孤立性骨转移灶，在肺部病灶经化学治疗控制、稳定后，可给予大剂量、短疗程的放射治疗，起到缓解疼痛并杀灭癌细胞、控制病灶发展的作用。约50%的病人在放射治疗后，疼痛可完全缓解，约75%的病人疼痛可显著减轻。
　　（3）放射性核素治疗：对于全身多发性骨转移的病人不宜进行放射治疗，这时可采取放射性核素治疗。放射性核素能够减少骨转移引起的骨质破坏、溶解，并可消除或减轻由于骨转移所致的剧烈疼痛，同时抑制骨转移灶的发展。但因它也可造成骨髓抑制反应，原则上不和化学治疗同用，并须定期观察白细胞变化。
　　另外，在饮食上，要注意多吃新鲜蔬菜和水果，如绿、黄、红蔬菜、香菇、黑木耳、芦笋、柠檬、红枣等，因为果蔬中含有丰富的维生素C，是抑癌物质，能够阻断癌细胞的生成。不吃或少吃刺激性食品，包括油炸食品。可经常吃些大蒜，大蒜中含有抗癌物质。要不吸烟和不饮酒。
    附件三：肺癌脑转移的治疗
肺癌脑转移病人自然生存期仅1个月。近年来，随着脑转移瘤的诊断，手术技术改进以及立体定向放射技术的应用，采用积极的综合治疗，使仅有脑转移者进一步延长了生存期，提高了生存质量。
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    脑转移的治疗目的主要是延长患者生存期，提高生存质量。脑转移瘤的治疗是全身治疗的一部分，提高脑转移瘤患者生存率的关键还在于加强对颅外系统性疾病的控制。脑转移瘤的治疗需综合考虑患者年龄，全身情况，神经功能状态，原发肿瘤部位，有无颅外多处转移，脑转移瘤的数目及部位等因素。治疗方法主要有对症支持治疗、手术治疗、放射治疗及化学治疗等。     放疗、化疗、外科治疗和SRT对脑转移瘤均具有姑息治疗作用。同时予对症支持治疗可以减少并发症和提高疗效。治疗方式的选择应根据患者全身状况、颅外系统性疾病控制情况以及脑转移瘤病灶大小、数量和部位等综合考虑，选择针对个体的最佳治疗方案。    （一）非小细胞肺癌    1．单发脑转移瘤（1）对颅外病灶已控制、脑转移癌瘤可全部切除且能耐受手术者，外科切除十全脑放疗是目前较理想的方式。如转移瘤直径≤3cm，远离重要的功能区者，也可全脑放疗结合病灶精确放疗。误诊为原发脑瘤已切除者，有手术条件的切除肺部原发灶，加作全颅放疗；
     （2）对颅外病灶未控、脑转移癌瘤不能全部切除、不能耐受手术或预期生存期＞3个月者，应用全脑放疗可取得较好的姑息疗效。转移瘤直径≤3cm 者，也可全脑放疗结合病灶精确放疗。如原发肿瘤组织类型对化疗较敏感，配合化疗提高疗效； （3）对于全身情况差，预期生存期短者，应给予短疗程放疗及肾上腺皮质激素、甘露醇等对症支持治疗。
2．多发脑转移瘤对一般情况好，预期生存期＞3个月者，一般采用全脑照射和化疗。对于转移灶少（6个以下）且转移瘤小（≤3cm）者，可予精确放疗辅以全脑照射。
     （二）小细胞肺癌其治疗策略基本同NSCLC，但SCLC对化疗较敏感，故应在其他治疗（如手术、放疗或SRT）前后或同时进行化疗。对于经手术治疗或化、放疗后肺原发灶已达到完全缓解，同时无其他颅外转移灶的病人，可予PCI。     （三）脑膜转移瘤 以全脑放疗和鞘内化疗为主。     （四）对症处理脑转移患者多以颅内高压为症状就诊，首先接受对症支持治疗。放、化疗期间及手术前后，大多数病人同时使用肾上腺皮质激素、甘露醇及利尿剂等药物，以提高疗效，减少并发症。     1．肾上腺皮质激素治疗 50年代，肾上腺皮质激素被发现有短暂改善肿瘤颅内转移病人症状的作用，70%神经系统功能紊乱的病人可获临床改善。并成为脑转移瘤周围水肿的急性治疗的主要方法，并使MST由1月提高至2月。但单用激素治疗，疗效维持时间短暂。肾上腺皮质激素主要作用在于保护和修复血脑屏障。通过抑制磷酸酯酶A2，防止细胞膜释放花生四烯酸，减少自由基的产生，稳定细胞膜并降低毛细血管通透性，以减轻瘤周脑水肿。还可能有直接溶解瘤细胞的作用。鉴于脑转移癌瘤周脑水肿比较严重，脑水肿引起的症状往往超过瘤体本身引起者，因此即或单独应用激素也可显著改善患者神经系统症状及体征。使用肾上腺皮质激素可通过减轻脑水肿从而更快地改善病人的症状，但不能提高治疗的缓解率及延长症状缓解的持续时间。