2009广泛期小细胞肺癌治疗进展

 

 

编者按：全球肺癌的发病率和死亡率逐年上升，非小细胞肺癌一直是学术界关注的焦点。目前小细胞肺癌（SCLC）占13％的每年新增肺癌病例，似乎得到的关注不够。每年在新发小细胞肺癌中广泛期小细胞肺癌（ED-SCLC）占所有SCLC的60%～70%，虽然其对化疗敏感，但是易复发，预后差。广州医学院附属肿瘤医院胸外科薛兴阳

化疗在ED-SCLC的治疗中起重要作用，ED-SCLC对足叶乙甙/顺铂（EP）方案一线治疗的有效率可达80%，患者中位生存期为9～11个月，但其通常在1年内复发，总的5年生存率仅为3%~8%。在今年CSCO年会期间，上海市胸科医院韩宝惠教授、中国医学科学院肿瘤医院李峻岭教授回顾了ED-SCLC的研究进展。

 

一线治疗：托泊替康/顺铂可替代EP方案

 

EP方案虽然一直是小细胞肺癌的标准化疗方案，但其远期结果并不理想。2008年ASCO年会上，Heigener等报告了一项Ⅲ期随机临床试验，对比了托泊替康/顺铂（TP）与EP方案治疗ED-SCLC的疗效。

 

该研究从德国和澳大利亚的84个中心入组795例初治ED-SCLC患者，随机分入TP组（n=357）、EP组（n=346）和TE组（托泊替康/VP-16，n=92）接受治疗，21天为1个疗程，最多治疗6个疗程。但TE组因增加了治疗相关的死亡而被提前终止。意向性分析结果显示，与EP组相比，TP组患者不但客观缓解率（ORR）显著增高（55.5% vs. 45.5%，P=0.01），而且中位至疾病进展时间（TTP）也显著延长（7.0个月 vs. 6.0个月，P=0.004）。在总生存期（OS）方面，虽然未见统计学差异，但是TP组患者的中位OS较EP组延长了近1个月（10.3个月 vs. 9.4个月）。在安全性方面，与EP组相比，尽管TP组的血液学毒性死亡事件有所增加（4.0% vs. 1.8%），但肺癌症状量表（LCSS）显示TP组患者的生活质量改善得更显著（P＜0.01）。

 

因此，目前的研究数据支持托泊替康/顺铂方案一线治疗ED-SCLC并不劣于EP方案，且可明显改善生活质量，有望成为EP方案的一种替代方案。

 

一线治疗后的维持治疗：托泊替康单药可改善PFS

 

在SCLC治疗领域，维持治疗也起步非常早。Schiller等报告的ECOG 7593研究就是一项早期探索SCLC一线治疗后维持治疗的Ⅲ期临床试验。该研究分为两个阶段，旨在对比托泊替康维持治疗与观察治疗的疗效。第一阶段，入组402例初治的ED-SCLC患者，EP方案治疗4个周期。第二阶段，将第一阶段中疾病稳定或缓解的223例患者随机分为托泊替康序贯治疗4个周期组（n=112）和观察组（n=111）。结果显示，与观察组相比，托泊替康序贯治疗可显著延长患者的中位无进展生存期（PFS），分别为3.7个月和2.3个月（P＜0.001）。但两组的中位OS分别为9.3个月和8.9个月，无显著差异（P=0.43）。

 

二线治疗：托泊替康单药依然是标准方案

 

复发的SCLC患者通常体质差、肝肾功能较差、肺损伤、骨髓储备能力差，这些都限制了化疗药物的使用。Von Pawel等在一项Ⅲ期临床研究中比较了托泊替康和CAV（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱）方案治疗敏感型复发SCLC的疗效。该研究入组211例患者。随机分为托泊替康三周标准方案治疗组（n=107）和CAV组（n=104）。完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者继续治疗直至疾病进展或毒性不可耐受，或出现最佳缓解情况后再治疗6个周期。每次后续治疗前，患者需完成SCLC疾病症状调查表，与基线水平相比，患者疾病症状改善至少超过2个连续的周期才可定义为症状改善。主要疗效指标为缓解率（按照WHO标准判定）和缓解期。结果显示，托泊替康单药治疗与CAV三药联合方案的疗效相似，两方案的ORR分别为24.3%和18.3%，中位TTP分别为13.3周和12.3周、中位OS分别为25周和24.7周，均无统计学差异。托泊替康组的半年及1年生存率分别为46.7%和14.2%，CAV组的半年及1年生存率分别为45.2%和14.4%。在症状改善方面，与CAV方案相比，托泊替康单药可明显改善呼吸困难（27.9% vs. 6.6%，P=0.002）、疲劳（23% vs. 9%，P=0.032）、声音嘶哑（32.5% vs. 13.2%，P=0.043）和日常活动受限（27% vs. 11%，P=0.023）这四项重要症状。在不良反应方面，托泊替康组和CAV组4度中性粒细胞减少的发生率分别为70%和72%。两组非血液学毒性发生率相似，最常见的不良事件依次为食欲减退、乏力和胃肠功能紊乱（如恶心、呕吐和食欲减退）。

 

因此，托泊替康单药治疗复发SCLC的有效率优于CAV方案，两方案在生存时间的改善和不良事件的发生率方面均无统计学意义。早在1998年，美国FDA就批准托泊替康三周标准方案用于一线治疗失败后敏感型复发转移SCLC。同样，该治疗方案也相继获得SFDA及美国NCCN指南的批准或推荐。

 

SCLC治疗新策略：托泊替康每周方案

 

在上述研究中，虽然托泊替康三周标准治疗方案所致的血液学毒性可预测、无蓄积、且可控，但是血液学毒性可导致延迟给药、药物减量以及需要相关的药物进行对症支持治疗，这些都为托泊替康的安全合理使用带来了不便。临床迫切需要新的治疗策略以提高疗效，限制毒性。

 

Bence等报道的一项体外研究表明：在治疗开始的8～24 h内，托泊替康的抗肿瘤活性具有浓度依赖性和暴露时间依赖性；在8～24小时后，延长暴露时间可能增加细胞的耐药性，TopoⅠ水平同时降低。因此延长托泊替康的暴露时间不一定能提高抗肿瘤活性。而TopoⅠ的下调是短暂且可逆的，撤药7天后，可恢复到接近基线的水平。所以，每周重复暴露可提高托泊替康的抗肿瘤活性。

 

Shipley等入组81例既往化疗敏感或耐药的复发SCLC患者（中位年龄65岁），按既往对化疗的反应性分为敏感组（n=47）和难治组（n=34）。均给予托泊替康单药周疗方案（4 mg/m2 qw）治疗12个疗程。研究终点包括ORR、OS及相关毒副作用。

 

结果显示，敏感组中，CR/PR率为6.4%，SD率为36.1%；SD患者中有7例发生肿瘤不同程度地缩小（分别缩小了39％、27％、21％、20％、20％、7％和3％）。难治复发组中，CR/PR率为3%，SD率为17%；SD患者中有2例肿瘤出现不同程度的缩小（分别缩小了36％和5％）。敏感组与难治组的中位PFS分别为1.6个月和1.2个月（P=0.0522），1年PFS率分别为22%和10%，中位OS分别为5.6个月和3.2个月（P=0.2374），1年OS率分别为7%和9%，2年OS率分别为2%和5%。托泊替康单药周疗方案1年生存率为16%，2年生存率为3%，中位OS为4.5个月。疾病控制（CR+PR+SD）患者与进展（PD）患者相比，中位生存时间分别为11.5个月和5.6个月，1年生存率分别为46%和9%（P<0.0001）。CR、PR和SD患者的中位生存期未见统计学差异（P=0.2）。不良反应方面，3～4级中性粒细胞减少的发生率为17%，3～4级血小板减少的发生率为22%，3级感染的发生率为6%、3～4级乏力的发生率为20%。

 

因为周疗方案对PFS和OS的改善与标准方案相似，且SD患者与CR/PR患者在OS方面同样获益，所以托泊替康每周方案与标准方案的疗效相似。鉴于若干Ⅱ期临床试验结果，在不影响疗效的同时，每周方案的耐受性良好，血液学毒性较低，若再有更多大型、Ⅲ期临床试验数据的支持，托泊替康每周方案有可能成为临床治疗SCLC的新选择。

 

SCLC脑转移：托泊替康方案达较高缓解率

 

据报道，约50%的肺癌可引脑转移，其中SCLC发生的脑转移比例更大。因为大多数化疗药物无法通过血脑屏障，所以不能在中枢神经系统达到有效的药物浓度。因此，也就不可能很好地治疗脑转移灶。与其他大多数化疗药物不同，托泊替康可自由通过血脑屏障，可在脑脊液中检测到较高水平的托泊替康及其代谢物，这为其治疗脑转移灶奠定了基础。

 

Ardizzoni等报告，托泊替康治疗11例无症状SCLC脑转移；7例病灶可检测或可评估，3例CR，1例PR（均见于敏感性疾病的患者）。Depierre等报告，托泊替康治疗9例SCLC患者脑转移。1例CR，4例PR（患者同时还接受放疗）。一项Ⅱ期研究评估了托泊替康在30例有症状脑转移的复发SCLC患者中的应用。结果显示，托泊替康中位治疗3个周期后，CR率为10%，PR率为23%，SD率为27%。既往曾接受全脑放疗的8例患者中，4例出现缓解。疾病进展的中位时间为3.1个月，中位生存期为3.6个月。在一项SCLC和NSCLC患者（n=255）的荟萃分析中，托泊替康单药治疗42例有明确的无症状脑转移患者。结果显示，24例（SCLC：22例，NSCLC：2例）可评估的无症状脑转移患者中，CR率为17%，PR率为33%。

 

除了上述若干小规模临床研究证实托泊替康作为肺癌脑转移化疗方案可达到较高缓解率外，托泊替康与全脑放疗联用治疗中枢神经系统转移性疾病也取得了较好的疗效。其中Kocher等报告的Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果显示，两种方法联合使用的ORR率最高可达58%。这是我们目前获得的最鼓舞人心的结果。

 

近几年来，小细胞肺癌治疗的进展不大，很多新药在小细胞肺癌里均未显示出特别的疗效，托泊替康在小细胞肺癌的治疗中还扮演着重要角色，小细胞肺癌需要引起更多关注。在未来的研究中，期待新的药物出现。