食管癌手术辅助化疗的进展

食管癌手术辅助化疗的进展

 

食管癌为常见的恶性肿瘤，全球每年新发病人数超过30万。我国的食管癌发病率居世界之首，据WHO报告全世界大约有一半的食管癌发生在我国，在癌症死亡率中居第二位。平均5年生存率为10%左右。全国肿瘤防治办的统计资料显示，食管癌居恶性肿瘤发病率和死亡率前列，特别是在我国北方的广大农村地区，严重威胁人民健康，也是我国肿瘤防治重点。食管癌在早期常无明显症状，明确诊断时多属中晚期，手术和放疗的临床疗效均远不能令人满意，接受手术的5年生存率为15%～39%，而接受放疗者为8%～15%。目前，食管癌还是一个需多学科部门联合综合治疗以提高临床疗效的恶性肿瘤。广州医学院附属肿瘤医院胸外科薛兴阳

食管癌以鳞癌为主，占90%以上，普遍认为化疗不敏感，其化疗的地位仅用于晚期和手术后复发转移者。近年来，大量研究显示，放化疗联合有协同作用，所以化疗与放疗及手术联合治疗越来越受到重视，化疗在食管癌治疗中的应用也越来越广泛,也成为食管癌综合治疗不可缺少的重要组成部分

一、 手术前新辅助化疗

手术是治疗食管癌的备选方法之一。对于术前化疗能否提高食管癌治愈率这一问题，对此众多研究结果不一致。为明确术前化疗对可切除胸段食管癌患者的作用,加拿大西安大略大学Malthaner等检索CENTRAL、MEDLINE(1966年至2006年)、EMBASE(1988年至2006年)及CANCERLIT(1993年至2002年)等数据库,对研究数据进行分析,并于2006年7月19日将分析结果在线发表。(Cochrane Database Syst Rev 2006, 3: CD001556)。共有涉及2019例患者的11项随机对照试验符合分析纳入标准。其中8项试验(1729例患者)有详细的生存率数据。荟萃分析显示,部分证据提示手术前化疗可提高生存率,但这并非结论性结果(HR=0.88)。没有证据显示术前化疗组和单纯手术组在总体切除率(RR=0.96)或完全切除率(RR=1.05)方面存在差异,也无证据显示两组肿瘤复发率(RR=0.81)或非致命性并发症发生率(RR=0.90)存在差异。化疗的毒性反应发生率为11%~19%。评价者结论:对于可切除的胸段食管癌患者,术前化疗联合手术治疗在生存率方面可能优于单纯手术疗法,但结论并不确定。有证据显示化疗可带来一定的毒性反应和增加术前死亡率。

法国一项研究表明，新辅助放化疗(RCT)可提高局部晚期食管鳞状细胞癌患者生存率[Br J Surg 2006，93(9)∶1077]。该研究共纳入224例局部晚期食管鳞状细胞癌患者(放射学分期为T3、N0或N1、M0期)，其中行新辅助RCT的患者有144例(RCT组)，单纯手术者80例(对照组)。比较两组患者的术后过程和生存率。结果表明，两组患者美国麻醉医师学会(ASA)分期、年龄、性别、体重下降、肿瘤部位、有无淋巴结转移和手术方法无显著差异。RCT组与对照组患者的术后死亡率分别为6.3%和9%(P=0.481)，并发症发生率分别为40.3%的41%(P=0.887)，完全切除(R0切除)率分别为74.3%和48%(P<0.001)。RCT组患者病理学分期显著降低(P<0.001)，16%的患者达完全病理学疗效。RCT组与对照组患者的中位生存期分别为29个月和15个月，5年生存率分别为37%和17%(P=0.002)。研究提示：新辅助放化疗显著增加T3期食管鳞状细胞癌患者的R0切除率和生存率，而不增加患者术后死亡率和并发症发生率。

二、 新辅助放化疗常用方案(表1)

表1　新辅助放化疗常用方案

例数	病理类型	方案	CR率	研究者
40	鳞、腺	DDP 7m g/d d 1-5/wX4w 5F U 350m g/d d1-28 放疗40GY	17.6%	Nakano S 2002
41	鳞、腺	5F U 300m g/m2.d d1-28 DDP 20mg/m2 d 1-5,24-28 干扰素300万ug d1-5,d24-28 放疗40GY	24%	P osner MC 1998
33	鳞、腺	DDP 30mg/m2 d1-3 P TX 30-80m g/m 2 每周一次X 7周 放疗50.4G Y	26%	Bains MS 2002
38	鳞、腺	5F U 750m g/m 2.d civ d1-5 DDP 15mg/m2 d d1-5 P TX 200m g/m 2 d1 放疗45GY	30%	Ajani J A 2001
46	腺	5FU 1g/m 2.d civ d 2-5 d 28-31 MMC 10m g/m 2 d2 放疗60GY 4-8w后手术	24%	Keller SM 1998
38	鳞、腺	OXA 85m g/m 2 d1,15,29 5FU 180m g/m 2.d civ d1-35 放疗50.4G Y	38%	K hushalani NI 2002

三、 手术后辅助化疗

目前还没有前瞻性随机对照研究证实对可切除性食管癌行术后放化疗可以改善生存期。术后5-FU和DDP化疗仅可以延长无病生存。到目前为止，术后辅助治疗还没有成为可切除性食管癌的治疗标准。临床研究多种有效的药物联合方案，包括新抗肿瘤药物、生物制剂和靶向药物，以期改善预后。食管癌受侵犯的淋巴结数和脉管受侵是预后不良的独立因素，这些人接受化疗是受益的。可切除的食管癌术前行放化疗者，术后适时行辅助化疗对进一步改善生存期有意义。对年轻者、病变广泛、多发病灶、残端阳性、局部淋巴结转移者术后辅助治疗是必须的治疗手段，放疗联合全身化疗疗效好。放疗应术后早期应用，一旦出现复发转移在放疗的疗效极差。

四、 转移性食管癌的化疗益处不明确

Katayama A 2003年报告了43例食管癌切除术后的病人尸检结果，术后复发及残留占62.8%，局部复发25.6%，淋巴结转移41.9%，血行转移39.5%，浆膜转移25.6%，可见化疗是晚期食管癌患者和复发转移者的主要治疗手段。

50%以上的食管癌患者在就诊时即已存在远处转移。为控制局部肿瘤和远处转移灶,同时也为了提高生活质量和延长生存期,化疗正越来越多地应用于这类患者。为比较化疗与最佳支持疗法以及不同化疗方案对转移性食管癌的疗效,荷兰Erasmus医学中心Homs等检索了Central(包括Cochrane上消化道和胰腺疾病组登记数据库)、Cochrane Library(截至2004年第1期)、Medline(1966年至2004年2月)、Embase(1980年至2004年2月)和Cancerlit等数据库中的相关随机对照试验(RCT),并进行了分析。分析结果于2006年10月18日在线发表。(Cochrane Datebase Syst Rev 2006, 4: CD004063)。仅有2项RCT(42例患者)对化疗与最佳支持疗法治疗转移性食管癌的优劣进行了比较,结果化疗并未显示出生存益处。有5项RCT(1242例患者)对不同化疗方案治疗转移性食管癌的优劣进行了比较。由于这些研究在化疗方案等方面存在不一致性,因此不能对其进行汇总分析。总的来说,任一化疗方案都不存在一致的益处。

评价者结论:我们仍然需要设计良好、有充分说服力的Ⅲ期临床研究来比较化疗与最佳支持疗法治疗转移性食管癌的优劣。有望治疗转移性食管癌(疗效较好且毒性可耐受)的化疗药物包括顺铂、5-氟尿嘧啶、紫杉醇和蒽环类等。

食管癌姑息化疗目前没有标准化疗方案，无论腺、鳞癌，5-FU和DDP是基础的治疗药物，两者联合方案的有效率在25%-35%之间。5-FU和DDP联合新药是目前研究的主要方向。紫杉醇显示出了良好的单药疗效18%，其与5-FU和DDP联合治疗食管癌，无论是术前化疗、放化疗，还是晚期食管癌姑息化疗，都是大家较公认的疗效好的方案，并且毒性反应可耐受。目前，联合化疗治疗食管癌的有效率在30%-50%，中位生存期9-12月。

五、综合治疗是提高食管癌疗效的途径

食管癌在早期常无明显症状，明确诊断时仅1/4的病人能采取手术治疗，多数病人仅能接受放疗。手术和放疗的临床疗效均远不能令人满意，接受手术病人的5年生存率为15%～39%，而接受放疗者为8%～15%。英国牛津大学学者对1147例食管癌病人术前放疗的前瞻性随机研究资料进行荟萃分析后发现，术前放疗组病人的死亡危险降低11%，2年生存率提高4%(从30%提高到34%，P＝0.062)。

中国医学科学院肿瘤医院的临床研究显示，综合治疗能够提高食管癌的临床疗效。已发表的关于418例食管癌病人术前放疗的前瞻性随机研究显示，术前放疗＋手术的治疗结果优于单纯手术，术前放疗能够提高病人生存率，降低局部复发率；能提高手术的切除率，而不增加手术并发症。两组病人的5年生存率为47.6%对33.1%，局部复发率为22.7%对41.4%。在1986－1997年对495例食管癌根治术后放疗病例进行的随机研究结果显示，单纯手术组和术后放疗组病人的5年生存率分别为37.14% 和41.3%(P＝0.4474)。淋巴结阳性时，两组的5年生存率为14.7%对29.2%(P＝0.07)。Ⅲ期者在两组的5年生存率分别为13.1%和35.1%(P＜0.05)。术后放疗组的胸内淋巴结、吻合口和锁骨上淋巴结复发率均低于单纯手术组。因此认为，对食管癌进行选择性术后放疗有益。

六、 食管癌化疗药物及联合化疗方案

(一) 食管癌单药有效的药物:

最常用的药物是DDP，无论是腺癌还是鳞癌，其次是5-FU 、PTX、MMC、BLM ；顺铂为已成为食管癌联合化疗的基础用药，作为单药，其有效率在20%-24%。卡铂用于食管癌的研究不多，主要是其单药有效率低，报道为6%左右，因此不用于治疗食管癌。第三代铂目前有用于食管癌的研究，Khushalani2002年将乐沙定联合5-FU和放疗38例病人，病理CR38%，毒性可耐受，但因病例少，其在食管癌中的作用还没被证实。Nedaplatin是DDP的派生物，目前有研究与5-FU联合治疗食管癌的报告。其疗效有待进一步证实。

紫杉醇在食管癌的治疗中是最有效的药物之一，其单药有效率>15%，在近年被大量的用于食管癌新辅助放化疗和晚期食道癌的二线治疗中，并取得了良好的疗效，特别是与DDP联合治疗食管癌，在50%左右，毒性反应可接受。

Vp-16为拓扑异构酶-Ⅱ抑制剂，在食管腺癌中的作用很小，在鳞癌中有报道单药有效率<15%，故在食管癌的研究中应用很少。Polee MB 2001报告食管鳞Vp-16联合DDP和5-FU/LV，有效率34%。CPT-11是拓扑异构酶-Ⅰ抑制剂，是近来活跃在食管癌治疗中的新药，特别是联合DDP显示出了有希望的活性，Ajani JA 2002年报告了29例食管腺癌，CPT-11联合DDP每周方案，有效率31%，其疗效有待进一步验证。

5-FU:随着食管腺癌的发病增加，其在食管癌中的应用越来越广泛，特别是其有较好的放疗增敏作用，与DDP联合渐渐成为新辅助放化疗的基础用药，其作用不可忽视。

(二) 联合化疗(表2)

表2　联合化疗

例数	病理	方案	疗效	中位生存
26	腺、鳞	MTX +DDP +5F U+CF	25%	5m	H such, Taiwan, 2002
19	腺、鳞	Gem +5FU/CF+DDP	52.6%	/	Oettle H, G ermany 2002
26	腺、鳞	CPT-11 + MMC +DDP	42%	9.5m	Slater S UK
40	腺、鳞	DDP +5FU+干扰素	55%	6.4m	Bazarbashi S Saudi
32	腺	EPI +DDP + Xeloda	24%	8.5m	Evans TR UK
22	腺、鳞	PTX+DDP	50%	/	Polee MB holand
29	腺	CPT-11+DDP	31%	5m	Ajani J A USA
71	鳞	NVB+DDP	33%	6.8m	Conr oy T France
580	腺、鳞	EPI+DDP +5F U MMC+DDP +5Fu	42.4% 44.1%	9.4m 8.7m	Ross P UK
42	腺、鳞	羟基脲+5FU/CF+DDP	57%	10m	Taieb J F rance
51	腺	PTX +DDP	35.5%	9m	Polee MB holand
36	腺	DDP +5Fu	34%	9.5m	Polee MB

中位有效率42%

中位生存期8.7m

5-FU和DDP是联合方案中的基础用药，联合化疗的有效率在30%-45%左右。比较单一顺铂和它与5-FU联合的有效性并没有明显提高。

紫杉醇联合DDP方案，无论是在PCRT，还是晚期食管癌的治疗中应用越来越广泛，疗效在35-50%。由于在顺铂/5-FU/紫杉醇联合中出现了严重的毒性反应，有研究从方案中去除了5-FU，胃肠道毒性有所减轻，但骨髓抑制仍然显著，疗效与紫杉醇联合DDP方案相近。

表3　新药在联合化疗中的应用

	例数	方案	有效率	注
Paclitaxel Illson , 2000	38	PTX 200-250m g/m2 d1，DDP 75mg/m2 d2 21d	44%	11% treatmentelate mortality
Polee ,2002	51	PTX 180mg/m2 d1，DDP 60mg/m2 d1 21d	43%
Docetaxel Heath ,2002		Docetaxel 75mg/m2 d1 21d	18%	初治食管癌
Irinotecan Blan ke,2001	36	Irinotecan 125mg/m2，5Fu 500mg/m2，CF 20mg/m2 Weekly X 4w 6weekly	22%	3例治疗相关死亡
Ajani，2002	36	Irinotecan 65mg/m2，DDP 30m g/m2 Weekly X 4, 6week	58%	1例治疗相关死亡
Oxaliplatin Khushalani, 2002	36	Oxaliplatin 85mg/m2，d 1,15,29 81% 5Fu 180mg/m2 d8-42 p CR radiation + surgery	38%
Tebbutt,2002	43	Epi 50mg/m2 d1，Oxa 130mg/m2 d1，5Fu 200mg/m2 d1 CBP 1000-1250mg/m2 d12	48%
Xeloda Tebbutt,2002	40	Epi 50mg/m2 d1，DDP 60mg/m2，Xeloda 1250mg/m2 d1-14 21d	54%
Evans,2002	32	Epi 50mg/m2 d1，DDP 60mg/m2，Xeloda 1000mg/m2 d1-14 21d	24%
Nedaplatin
Yoshioka, 1999	17	Nedaplatin 80-100mg/m2 d1， 5Fu 350-500mg/m2 d1-5	60%
Tomdex
Mackay,2001	21	Tomdex 2.5mg/m2 d1，DDP 60mg/m2 d1，Epi 50mg/m2 d1	29%

新药联合方案治疗食管癌的疗效在46%左右。中位生存期10-14月，毒性反应可耐受。目前仍在研究阶段，尚无标准的治疗方案。