非小细胞肺癌新靶向药物治疗研究进展

 

肿瘤的靶向性治疗(targetedtller印ies)是指借助各种对肿瘤细胞有选择性亲和作用的物质将治疗效应限定在特定的靶细胞、组织或器官内，而不损伤正常组织及细胞。进入21世纪以来，非小细胞肺癌(non?smallcelllungcancer，NSCLC)靶向治疗的研究工作不断深入，取得了一些进展，为晚期NSCLC的治疗带来了新的选择，本文综述如下。广州医学院附属肿瘤医院胸外科薛兴阳

贝伐单抗
贝伐单抗(bevacizumab，商品名：阿瓦斯丁Avastin)是～种重组人源化抗血管内皮生长因子(vascularendothelialgroWthfactor，VEGF)单克隆抗体，由培养在含庆大霉素培养基中的中国仓鼠卵巢哺乳细胞表达体系生产，含有人的结构域和能与VEGF结合的鼠抗体补体决定域，可与人VEGF结合并抑制其活性，从而阻断VEGF与受体结合，阻断VEGF介导的下游信号通路，抑制肿瘤细胞生长和转移，发挥抗肿瘤效应。贝伐单抗的优势有：靶点直接暴露于血液中，便于药物直接作用；靶点基因表达稳定，不易产生抗药性；无需考虑肿瘤组织学特性；可抑制肿瘤转移；有下游放大效应；在贝伐单抗联合化学治疗(化疗)乳腺癌研究中发现，贝伐单抗可抑制肿瘤区VEGF受体激活和血管通透性，促进肿瘤细胞凋亡，不良反应相对小囝。2006年10月12日美国食品药品监督管理局(FDA)批准贝伐单抗与卡铂(carboplatin，CAP)和紫杉醇(paclita)联用，用于不宜手术的、局部晚期、复发性或转移性、非鳞状细胞NSCLC病人的初步系统治疗。
贝伐单抗最早的I期临床试验开始于1997年，共有25例实体瘤病人，其中包括2例肺癌，贝伐单抗用量3?10mg?kg一，静脉滴注，dl、28、35、42，能明显降低血VEGF水平，l例获得部分缓解(PR)，12例获得稳定(SD)，疾病控制率(CR+PR+SD，DCR)52％。在此基础上进行许多有关贝伐单抗的Ⅱ期临床试验，其中贝伐单抗在晚期NSCLC病人治疗的Ⅱ期临床试验结果令人振奋。JOHNSON等多中心临床研究共纳入99例ⅢB、Ⅳ期NSCLC病人，随机分为3组，对照组32例接受单纯化疗TP(，IxL+CAP)方案，每3wk为一个周期；低剂量治疗组32例，贝伐单抗(7．5mg?kg以)+’IP联合化疗；高剂量治疗组35例，贝伐单抗(15mg?k一)册联合化疗；结果高剂量治疗组与对照组有效率(RR)相比为314％vs18．8％，平均疾病进展时间(TI"P)相比为74movs4．2mo，差异有统计学意义；而对照组有19例病人出现疾病进展后转入高剂量贝伐单抗组继续治疗，仍有6例病人获得病情稳定；研究还发现贝伐单抗没有增加化疗的胃肠道不良反应和神经障碍及肾毒性的发生率。HERBST选择40例复发、非鳞癌、ⅢB／Ⅳ期NSCLC病人，予贝伐单抗15mg?kg-1，静脉滴注，每3wk1次，联合厄洛替尼(edotinib，商品名：’rarceva)150nlg?d-1口服治疗，结果RR20％，SD65％，rIT】田6．2mo，中位生存期12．6mo。
美国东部肿瘤协作组BRAHMER等161E4599临床试验在NSCLC治疗上更具有里程碑的意义，将878例未接受过化疗的ⅢB／Ⅳ期NSCLC病人随机分人贝伐单抗(15mg?kg-1)联合7rP畔L200mg?m-2+CAP，曲线下面积(areaundercurve，AW)=6】治疗组、单用TP化疗对照组；中位年龄63岁，男性474例，女性404例；结果进一步证实了联合的3药方案较单用标准化疗的2药方案更具有优势，2组RR分别为27％和10％(P<0．001)，7丌P分别为6．4mo和4．5Ino(P=O．007)，中位生存期分别为12．5mo和10．2mo，疗效惊喜，突破了传统NSCLC化疗疗效的平台。也就是基于E4599试验结果，美国FDA批准贝伐单抗用于NSCLC治疗。上述临床试验也未发现贝伐单抗单独应用或与其他化疗药物联合产生剂量限制性毒性作用，其主要不良反应包括高血压、血栓形成、蛋白尿和鼻出血，在超过1年的长期观察中，未发现预期之外的不良反应pt4一。而贝伐单抗与一种靶向治疗药物厄洛替尼联用也被证实是安全的嘲。酪氨酸激酶抑制剂(锣r吣i耻姑瑚雠inllibitor．TKI)1吉非替尼(gefitinib，商品名：Iressa)吉非替尼是最早进入临床研究的表皮生长因子受体(epi．de珊al{；mwth矗lctorreceptor，EGFR)-TKI，它竞争性结合于细胞表面的EGFR-TK催化域Mg-ATP结合位点上，截断EGFR生成信号传递到细胞内，使细胞周期停止在Go．G。交界期，具有广泛的抑制肿瘤细胞生长、诱导其凋亡的作用。2个大规模、多中心、双盲的IDEAL广l试验唧和IDEA【广2试勇佥【捌分别由日本和美国主持进行，用以评价吉非替尼单药治疗既往应用过含铂方案的ⅢB、Ⅳ期NSCLC病人的疗效和耐受性。IDEA【广1试验中有来自欧洲、澳大利亚、南非和日本的209例病人，至少曾接受过一个含铂方案化疗。IDEAL2试验中均是来自美国的216例病人，曾接受过2个以上含铂方案化疗。吉非替尼剂量均分为250mg?d-l和500mg?一2个剂量组，结果250mg?d-l剂量组与500mg?dq剂量组疗效无明显差异，而耐受性250mg?d-1较500mg?d-l好，故建议既往用过含铂方案化疗的晚期NSCLC病人吉非替尼剂量为250mg?一。250mg?d-l剂量组病人在IDEALl和IDEAI广2的RR分别为18．4％和11．8％，DCR分别为54．4％和42．2％，症状改善率分别为40．3％和43．1％，中位生存期分别是7．6mo和6．5mo，1TP分别是2．7mo和1．9mo。这2项试验均显示吉非替尼对化疗后复发的晚期NSCLC有效，不良反应较轻，耐受性好，可长期使用。也就是基于这2项试验结果，2003年5月美国FDA批准了吉非替尼作为含铂化疗后进展的NSCLC二、三线治疗。0CHS等进行了最大病例的扩大临床研究EAP(expandedaccesspmgram)，共21064例接受1次以上的吉非替尼治疗，吉非替尼250mg?d一，结果1年生存率为29．9％，中位生存期为5．3mo，分层分析显示女性、东方人／亚洲人种、不吸烟者、肺腺癌的1]田和中位生存期较长。因此美国FDA目前已限制了吉非替尼在NSCLC的应用，而在东方人／亚洲人NSCLC病人中的应用更加广泛。2006年的ASCO会议上，更多的研究将吉非替尼作为一线用药治疗晚期NSCLC，台湾学者YANG等报告了吉非替尼250mg?d_1一线治疗44例晚期NSCLC病人，RR54．5％，DCR75％，，I-IIP6．3mo。法国学者CADRANEL等报道了IFCT0401试验，85例均为肺腺癌Ⅳ期病人，RR13％，SD16．5％，TrP2．9II】Io。NOKIHARA等研究比较了吉非替尼与TP化疗方案序贯使用的疗效，97例(其中肺腺癌85例)晚期NSCLC病人随机分为2组，A组49例，先接受TP方案化疗，B组48例，先接受吉非替尼治疗，至疾病进展后A组改用吉非替尼，B组改用TP方案，结果显示：A、B两组RR分别为32．7％和29．8％，1年生存率分别为64．5％和70．5％。该研究结果表明对于未接受过化疗的病人，吉非替尼与含铂化疗方案的疗效相近，而后的交叉用药显示，先用吉非替尼并未对后续的化疗产生不良影响。

2厄洛替尼(erlotinib，商品名：特罗凯Tarceva)
厄洛替尼是一种新型的低分子质量的喹唑啉类化合物，属EGFR．TKI，其作用机制与吉非替尼基本相同，选择性抑制EGFR相关的TK活性及细胞内磷酸化过程，从而抑制下游信号传导通路，拮抗血管生成、细胞扩散及增殖作用，阻断肿瘤细胞生长。厄洛替尼治疗晚期NSCLC的Ⅲ期临床试验BR．2l报道，731例化疗失败的ⅢB／Ⅳ期NSCLC病人随机接受厄洛替尼或安慰剂治疗，结果中位生存期相比6．7movs4．7mo，改善了42．5％，差异有显著意义，1年生存率相比是3l％vs22％，改善了42％。厄洛替尼对于病人肿瘤相关症状咳嗽、呼吸困难、疼痛的改善率分别达到了44％、34％、30％，差异有显著意义。与吉非替尼相比，厄洛替尼不仅能获得类似的RR，而且能够明显延长病人的生存期，2004年11月18日美国FDA正式批准厄洛替尼上市，单药治疗至少接受过1种化疗方案失败的局部进展期或转移性NSCLC，剂量为150mg?d-l，口服。BR．2l研究还提示性别、吸烟状况、是否为腺癌、种族是影响病人预后的因素。厄洛替尼一线治疗晚期NSCLC也受到广泛关注，AKERUⅣ等旧报道了厄洛替尼作为一线治疗进展期NSCLC病人的疗效和毒性，34例病人可评价疗效，PR12％，SD24％，’rrP22wk，中位生存期50wk，1年生存率47％，主要不良反应为皮疹，并且皮疹可以预示厄洛替尼有效性持续的时间。PAZ．ARES等报道厄洛替尼在治疗初治的进展期NSCLC且有EGFR突变病人的安全性和有效率，21例病人可评价疗效，CR28％，PR62％，RR90％，外显子19缺失的病人全部缓解，L858R的病人75％缓解，除1例死亡外，其余缓解病人至今仍处于缓解状态。JACKMAN等用厄洛替尼150mg?d一1口服治疗80例年龄70岁以上ⅢB／Ⅳ期初治的NSCLC病人，结果生活质量有所提高，肿瘤相关症状呼吸困难、咳嗽、乏力均明显改善，有统计学意义，PR10％，SD41％，耶限3．5mo，中位生存期10．9mo，1年生存率46％，2年生存率19％，说明厄洛替尼对老年进展期NSCLC病人，能提高生活质量，减轻症状，产生令人鼓舞的生存期。
这些研究均说明厄洛替尼单药治疗化疗失败或初治进展期NSCLC，尤其是具有EGFR突变的病人有很高的有效率和较长的生存期，并可改善病人的生活质量。对于老年、耐受力差的病人，厄洛替尼能很好地改善症状并能达到较长的生存期，不失为一种较好的一线选择。厄洛替尼与化疗方案联合应用治疗进展期NSCLC尚在临床试验中。
索拉非尼索拉非尼(sorafenib，商品名：多吉美Nexavar)是一种新型小分子口服多激酶抑制剂，于2005年12月20日被美国FDA快速批准用于治疗晚期。肾细胞癌，2006年11月30日在中国上市。WILHELM等首先发现索拉非尼是c．RAF激酶抑制药，之后又发现它还能抑制血管内皮生长因子2(VEGFR一2)、血管内皮生长因子3(VEGFR-3)以及血小板源生长因子p(PDGFR?p)的酪氨酸激酶的活性。索拉非尼既可通过阻断由RAF／MEl溉RK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞增殖，又可通过作用于VEGFR，抑制新生血管的形成和切断肿瘤细胞的营养供应而达到遏制肿瘤生长的目的，因此，它被称为多激酶抑制药，具有双重抗肿瘤作用。
在已完成的I期临床研究中，MOORE等l矧观察了索拉非尼的最大耐受剂量和剂量限制性毒性，总计入组160例各种晚期肿瘤病人，索拉非尼的剂量递增范围为50?800mg，口服bid，在100一400mg，bid剂量时病人耐受良好，大多数不良反应属I度或Ⅱ度；当剂量达到600mg，bid时，剂量限制性不良反应为Ⅲ度皮肤毒性；800mg，bid的剂量限制性不良反应为Ⅲ度腹泻和疲乏，因此索拉非尼的最大耐受剂量为400mg，bid。STRUMBERG等观察69例晚期肿瘤病人索拉非尼400mg，bid的临床疗效，l例肝癌达PR，病情稳定超过6mo，18％SD持续6mo以上，1l％SD超过12mo，1例晚期肾癌病人病情稳定达2年。
在索拉非尼Ⅱ、Ⅲ期临床研究中，RATAIN等嗍报道了一共纳入502例多种肿瘤病人的多国家、安慰剂对照、随机Ⅱ期临床试验，分层研究202例晚期肾细胞癌病人，分2个阶段进行，索拉非尼用量是400mg，bid，结果显示索拉非尼和安慰剂组疾病无进展生存期分别为50％vs18％，差异有显著意义。ESCUDIER等㈣报道全球、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，共纳入903例晚期肾细胞癌病人，索拉非尼400mg，bid组45l例，安慰剂组452例，结果2组疾病无进展生存期分别为55nlovs28mo(P<嗍001)，索拉非尼组病人总体生存获39％的改善(P<0．018，危险比O．72)，死亡风险降低28％。索拉非尼属多激酶抑制剂，临床Ⅲ期试验表明了能改善晚期肾细胞癌病人生存趋势，而应用到晚期NSCLC病人的治疗同样显示出广阔的发展前景。德国GmsshandsdorfHospital的研究人员GArIZEMEIER等报告索拉非尼单药治疗晚期NSCLC的Ⅱ期临床研究，52例晚期NSCLC病人接受索拉非尼400mg，bid口服治疗，结果显示SD58％(30／52)，平均无疾病进展生存期为23．7wk，虽然没有达到PR，但有15例(29％)病人肿瘤缩小，其中4例肿瘤缩小30％以上，病人平均总生存期29．3mo。ADJEI等报道了一项关于索拉非尼联合吉非替尼治疗难治和复发的晚期NSCLC病人32例，结果PR3％，SD63％，中位无疾病进展生存时间4．5mo，且未出现严重的不良反应。表明索拉非尼与吉非替尼联合治疗NSCLC耐受性较好，目前索拉非尼治疗NSCLC的Ⅲ期临床试验正在进行中。
索拉非尼与治疗有关的不良反应包括腹泻、疲劳、手足综合征、恶心、瘙痒、高血压、呕吐与厌食等，大多为I度或Ⅱ度。且大多数不良反应可通过减少药物用量或停药而得到缓解，其中高血压的发生率为75％～93％，多为轻度到中度，常规降压药物即可控制，因此在索拉非尼治疗最初应监测血压闭。
重组人血管内皮抑素(rh-endostatin，YH-16，商品名：EIldostar，恩度)YH一16最初是从鼠的成血管细胞瘤株培养液中分离提纯得到的一种内源性糖蛋白，它与细胞外基质胶质X、Ⅷ的羟基末端具有同源性，具有抗血管生成作用。近来研究表明，YH．16通过特异性地作用于新生血管的内皮细胞并抑制内皮细胞迁移，同时诱导其凋亡，从而发挥抗血管生成作用；另外，还通过调节肿瘤细胞表面VEGF的表达及蛋白水解酶的活性、多靶点发挥抗血管生成作用，间接导致肿瘤休眠或退缩∞。中国学者采用大肠杆菌作为表达体系生产出了新型YH一16。2001年8月起中国医学科学院组织了YH．16I期临床试验，将12例健康受试者分为4组，每组3例，分别单次静脉滴注YH?1630、60、120和210mg?m之，将10例晚期肿瘤病人分为3组，各组分别为4例、3例、3例，分别静脉滴注YH一167．5、15和30mg?m。2?d-l，连续28d。结果显示剂量限制性毒性为各种心脏不良反应，包括窦性心律不齐、阵发性室上性心动过速、室性期前收缩及心电图T波改变，其他不良反应有发热、皮疹、轻度头晕、头痛、疲劳、心悸、胸闷、腹泻，但均很轻微，肿瘤病人l例(10％)好转，5例(50％)SD，人体对YH一16耐受良好，治疗肿瘤有一定疗效，推荐Ⅱ期临床试验剂量为YH一1612mg?m之?d一，连续28d。2002年9月一2003年4月进行YH一16Ⅱ期临床试验阎，87例ⅢB、Ⅳ期NSCLC病人随机分为2组，试验组54例采用NP【长春瑞滨(vinorelbine，NVB)+顺铂(cisplatin，DDP)】方案化疗，同时加用YH．167．5mg?m。2?d。静脉滴注，连续14d，对照组33例只用NP方案化疗，每3wk为一个周期，重复2～4周期评价疗效；结果试验组和对照组相比，RR37％vs24．2％(P>0．05)，，IrrI’151dvs100d(P=O．000)，最常见的Ⅲ度或Ⅳ度不良反应包括白细胞降低25．9％vs33．3％(P>0．05)，中性粒细胞减少29．7％vs39．4％(P>o．05)，贫血7．4％vs9．1％(P>0．05)，恶心和(或)呕吐3．7％vs12．1％(P>0．05)。结论：YH．16联合NP方案治疗晚期NSCLC相比单用NP有增加疗效和减低不良反应的趋势，值得进一步研究。中国最大规模的YH?16Ⅲ期临床研究是2003年4月一2004年6月进行的随机、双盲、对照、多中心试验。493例Ⅲ／Ⅳ期NSCLC病人入组，其中486例病人可评价疗效，试验组322例接受NP+YH一16，YH一16用量7．5mg?m-2?d-1静脉滴注，连续14d；对照组164例接受NP+安慰剂治疗，都是21d为一个周期；2组按计划完成2?4周期的治疗。结果：试验组和对照组总RR分别为35．4％和19．5％，(P=O．0003)，总临床受益率(CBR)分别为71．3％和64．O％(P=O．035)，总中位TIP分别为6．3mo和3．6啪(P=0．000O)，而2组在血液学及非血液学毒性方面中、重度不良反应的发生率均无统计学差异；该研究认为YH一16与NP方案联合，能明显提高晚期NSCLC的RR及哪，且安全性好，具有较好的临床应用前景。基于以上试验，中国国家食品药品监督管理局于2006年7月13日正式批准YH．16在中国上市，也被2006年NCCN(中国版)NSCLC临床实践指南推荐为一线治疗药物。刘秀峰等伽在YH?16正式上市后最早将其应用于临床，治疗了36例各种Ⅳ期恶性肿瘤，包括Ⅳ期NSCLC9例，30例可评价疗效，结果获得RR13．3％(4／30)，DCR70．0％(21／30)，生活质量改善36．7％(11／30)，生活质量稳定43．3％(13／30)，认为YH一16可以改善和稳定各种肿瘤病人的生活质量，且毒性低，安全性好，值得临床推广。
2007年ASCO会议上关于NSCLC研究成果报告很多，其中最主要就是对多种靶向药物的临床研究及对药物的临床疗效预测研究，并且在EGFR．TKI的疗效预测指标、原发或继发耐药研究和化疗药物疗效预测方面都取得显著成果，相信随着基础研究和大规模临床试验的开展，NSCLC的内科治疗会有更为广阔的前景。