肺癌的多学科治疗

　 近30余年来国内外肺癌的发病率、死亡率均于增长中，发达国家中这种倾向更为明显。随着肺癌发病的日益增高，找出病因进行预防固为根本措施，但非短期内能奏效，因此如何开展治疗的研究，提高肺癌治疗效果，使患者得到应有的治疗确为当务之急。

　　肺癌治疗方法分为全身性和局部性治疗，前者包括目前已被广泛采用的化学治疗(化疗)，方兴末艾的生物免疫治疗和辨证论治的中医中药，其中化疗对癌细胞具有明显的杀伤作用，应用最为广泛，但有毒性，生物治疗、中医中药在于调整、增强机体免疫状况，某些作用点位在肿瘤分子生物学水平，基本无毒性反应，然而作用缓慢，重复性差，疗效尚不能令人满意。局部治疗包括手术和放射治疗(放疗)，作用局限。在着手决定治疗方案前必须理解肺癌不是一个局限于肺内的肿瘤，它具有向四周组织器官侵犯，沿血管、淋巴管转移的特 性，即使I期肺癌仍有微小转移灶(micrometastasis)存在之可能，如腺癌在很小(2~3mm)时已有转移之倾向。因此，肺癌治疗原则应根据病期、类型、病变范围、器官功能给以局部结合全身治疗，近10余年多学科治疗己成为肺癌治疗原则，在临床上已被应用及推广。广州医学院附属肿瘤医院胸外科薛兴阳

　　下面就化疗、放疗、手术、生物治疗及多学科治疗作一简介。

　　一．手术治疗

　　1、肺癌手术指征，为I、II期及部分IIIa期NSCLC，对SCLC己打破了以往认为不适于手术治疗的观点，I期SCLC先行手术切除已得到国内外共识，II期SCLC术前化疗的观点有所不同，仍于研究中，而对期别较晚的III期SCLC应以化疗为主、为先，如化疗成功，病员年龄较轻、全身情况良好，可继以手术治疗。

　　2、手术治疗方案以叶切为主，根治性手术要求完全切除原发灶、转移性淋巴结及肉眼可见的受侵邻近组织，手术中应打开纵膈，细心探查、摘除所有可见的胸内淋巴结，标记所有部位，连同肺标本送检病理。

　　3、术前治疗近年颇受重视，其目的期望缩小局部病变、提高手术全部切除率、控制微转移灶。对恶性度大的SCLC术前化疗要按期而定，I期SCLC不必作术前化疗；II期SCLC国内倾向于采用术前化疗，其理由是II期时已有胸内淋巴结转移(N1)，临床分期有难度，SCLC在确诊时90％以上已有胸内和远道转移，CT、MRI的影像和病理符合率仅50％左右；III期SCLC倾向于化疗后行放射治疗，对年龄较轻、在化疗后估计可以全部切除者，争取手术切除，有报告获27％的5年生存率。NSCLC诱导化疗，主要对象为估计不能全部切除的III期病员，至于可以根治手术的NSCLC，术前化疗尚无定论，少数报告结果不一致，于积极研究中。术前放疗可以缩?quot;T"的范围，但对"N2"无作用，近日有报告NSCLC术前三天用白介素II可获较对照组佳的术后生存期。

　　4、术后治疗
　　手术中未能切除的肺癌，术后局部放疗有益已得公认。术后化疗在SCLC中很为重要，对生存期影响大，且需≥3个周期化疗，II、III期NSCLC术后化疗的必要性较为一致，I期NSCLC仍属争论。

　　5、其他
　　老年肺癌(≥70岁)或心肺功能不佳病员，如病变≤3cm，部位靠近胸壁可行局部切除，然而术前必须除外胸内器官转移和有无N1、N2。近年经胸腔镜、小切口进行楔形手术切除，可用于高龄、肺功能低下患者，至于肺叶切除尚存在争议，对能否和开胸手术探查一样清楚的找到胸内淋巴结并予摘除，存在疑问，有待今后深入。对于生存率、转移复发、消费、效果、病员KPS、生活质量等几个方面也应观察常规手术和胸腔镜小切口手术的差别作随机对照研究。

　　二．放射治疗(放疗)

　　放疗是一个局部治疗，在肺癌中应用较为广泛，主要治疗对象为III期肺癌和缓解IV期病员的症状，包括骨、脑转移等用作减症治疗，达到改善生活质量、延长生命的作用。放疗设备近年己逐渐换代，全国各大城市几乎均采用了直线加速器，然而仍有采用钻60者，近年来合体放射治疗(适形治疗)方法受到重视，其特点是照射剂量分布和肿瘤立体形状完全相符，既提高了肿瘤照射剂量，也明显降低了对周围正常组织的损伤。

　　1、肺癌放、化疗联合应用
　　近年通过多个国际多中心随机研究，较一致的认为放疗结合化疗较单纯放疗有较长的生存期，理论上也提示放疗、化疗结合有益。在细胞动力学周期中，放疗杀伤癌细胞作用点为G2、M及G1后期，对S期无作用，而化疗的主要作用点为S期，因此放疗能对化疗抵抗的癌细胞起补充杀灭作用，二者联合治疗的优点不言而喻。再者肿瘤细胞存在异质性和尚有乏氧细胞，影响了放疗的敏感性，某些化疗药物还有增加放疗敏感性，称之为放疗增敏剂，受人重视的药物为顺氯铵铂(DDP)，其它尚有泰素、氨甲喋吟、鬼臼乙叉甙(VPl6)、5-氟尿嘧啶，其中VPl6可加强野生型P53，促进肿瘤细胞凋亡，几乎为正常条件的一倍，泰素可延迟2.4倍肿瘤细胞生长速度，使乏氧细胞有较多机会充氧而增强了放疗敏感性。

　　化放疗(Chemoradiotherapy)为国内外热衷的临床研究，围绕化疗和放疗的时序安排，大致可分为序贯(前后序贯)、同步和交替化放疗三种形式，目前虽尚无确切的证据肯定何者为佳，但多数专家认为同步化放疗能提高局控率和生存率，且化疗倾向于以DDP为主要药物的方案。

　　2、术中放疗
　　对象主要为估计切除不全的IIIb期NSCLC，目的期望提高全部手术切除率，降低局部复发。这是近年发展的在手术残留部位以电子线进行的一次性大剂量(15~25Gy)照射，手术伤口愈合后再行体外高能放疗。

　　3、脑预防性照射(PCI)
　　SCLC脑转移可达25％~37％，随着生存期的延长脑转移将增加，存活2年以上患者的脑转移达80％，是否需行颅部预防性照射目前仍在研究中。Bunn报告了早期的非随机研究共583例，SCLC未接受PCI者，其脑转移发生率为22％；另355例用PCI者脑转移率明显较低，仅8％。国外1980年至1993年的五组脑预防性照射随机分组研究的结果显示能显著降低脑转移的机，目前倾向性意见是对SCLC脑部预防性照射用于肺原发灶治疗后达CR者，为提高患者的生存质量可考虑预防性脑放疗。

　　三．化学治疗(化疗)
　　近10年中随着新有效抗癌药物的不断问世及新方案增多，化疗的疗效明显提高，SCLC联合化疗的缓解率(RR)提高到60％~90％，CR达30％~40%，NSCLC对化疗的敏感性差，70年代联合化疗的缓解率仅15％~20％，近年有明显改善，RR达40％~60％，CR为10％~20％。

　　1、常用于肺癌的化疗药物
　　环磷酰胺(CTX)、异环磷酰胺(IFO)、阿霉素(ADM)、长春新碱(VCR)、长春花碱(VBL)、依托泊甙(VPl6)、威猛(Vumon)、卡铂(CBP)和甲氨呤(MTX)为SCLC常用化疗药物，单药RR在30~60％间，NSCLC由于存在细胞的异质性、耐药性及个体差异等因素，制约了NSCLC疗效的进一步高，为今后有待研究的方向，常用药物中氯氨铂(DDP)在NSCLC治疗中目前最受人注目，被认为是IV期NSCLC病员得以延长生命的原因，几乎成NSCLC联合方案中必不可少的常用化疗药物，又可用作放疗增敏剂。此外，其它用于NSCLC化疗药物的单药RR≥15％者有IFO、VPl6、丝裂霉素(MMC)、长春花碱酰胺(VDS)、ADM、表阿毒素(EPI)、异长春花碱等。

　　2、肺癌新有效化疗药物简介
　　①紫杉醇类：有2种药物已进入市场，泰素(Taxol)和泰素帝(Taxotere)，都是继春碱类药物后开发的新的抗有丝分裂药物，可促进微管双聚体装配，抑制其多聚化。
　　②喜树碱及其衍生物：是化疗药物中唯一的拓扑异构酶I抑制剂，干扰DNA复制，近年涌现出CPT-11，Topotecan等一批旨在减轻毒副作用和提高疗效的喜树碱衍生物。
　　③健择(Gemcitabine，GEM)：是嘌呤嘧啶类似物，结构类似阿糖胞嘧啶，系其氟化衍生物，较之更易进入癌细胞内堆积，有利于发挥抗癌活性，是一种抗代谢药物。
　　④异长春花碱(NVB)：为长春碱类药物，单药剂量在25-30mg／M2，其主要血液毒性为中性白细胞降低和神经系统毒性。
　　⑤Edatrexate(ETX)：是MTX衍化物，也是一种双氢叶酸还原酶，单药剂量80mg/M2／W，连续12次，NSCLC的RR l0-30％，ETX联合方案如MMC，VBL(EMV方案)，RR为60％，但毒性反应仍成为限制应用的原因。
　　⑥高剂量表阿霉素(HD Epirubicin)：表阿霉素是剂量依赖药物，近数年来高剂量EPI被作为新药应用于NSCLC。

　　3、化疗治疗转移性(III~IV期)肺癌
　　80年代前后化疗药物的发展明显提高了对肺癌的效果，恶性度最高的SCLC化疗敏感，化疗可延长生命。NSCLC对化疗不为敏感， 80年代认为化疗只能使病变缓解，对生存期无益，近年随有效化疗药物的涌现，NSCLC的缓解率有了明显提高，90年代前后，陆续有前瞻随机多中心研究，比较了联合化疗和最佳支持治疗(Best supportive care，BSC)IV期NSCLC疗效的研究，在1982年~1993年8篇国际报导中共1400例转移性NSCLC，有6篇结果认为联合化疗组MST明显优于最佳支持治疗组，P值在0.005~0.05间(表3)。这类化疗方案均以铂类药物为基础，国际中给予评价认为IV期NSCLC生存期的改善和铂类化疗药物有关。


4、外周血干细胞支持下的高剂量化疗

　　一般来说化疗疗效与剂量相关，文献报道提高剂量2倍可增加10倍杀伤肿瘤能力。大剂量化疗克服耐药，但副作用大，外周血干细跑支持下的高剂量化疗为解决化疗所导致的严重骨髓抑制提供了有效的解决方法，从而有可能通过高剂量化疗达到常规剂量所无法达到的疗效，SCLC对化疗敏感是外周血干细胞支持下高剂量化疗的优选对象，目前国内外已开展了外周血干细胞支持下的高剂量化疗，研究结果表明能增加SCLC的完全缓解率及无病生存期。是否可提高SCLC的长期生存率有待研究的深入和试验的扩大。

　　5、特殊途径的化疗

　　(1)腔内治疗

　　NSCLC若病变近于肺边缘可直接侵及胸膜或心包而构成大量胸腔或心包积液，尤以前者较为常见，因积液压迫肺或心脏影响器官功能，明显降低了生活质量，对胸腔积液而言，以往单纯穿刺抽液难以奏效，而胸壁切开插管(粗达＞2cm)闭锁引流，创伤、痛苦较大，病员往往不能耐受，肺癌多发于老年人更是不适于应用。胸腔积液量如大于2个肋间适于细管插管胸腔引流，少于2个肋间可作胸腔穿刺抽液注药，副反应主要为短期发热、胸痛等。
　　中等量以上的癌性心包积液采用插细管缓慢引流，以免抽液太快，突然减压而诱致心排量降低，发生低排量休克，有致死的威胁，液体排后注入治疗药物，如ADM、DDP等，RR达80％左右。此外，局部淋巴结、皮下小结注药也见用于临床。

　　(2)支气管动脉化疗

　　选择性支气管动脉灌注(BAI)抗肿瘤药物可以增加肺内肿瘤靶器官的药物浓度，可提高化疗在肺部肿瘤的疗效，国内报导采用DDP、MMC+DDP、DDP+5Fu等进行支气管动脉化疗缓解率达80％，对肺门、纵膈淋巴结转移也可有一定疗效，联合放疗可使RR达到92.3％，但BAI毕竟是一个创伤性检查，且支气管动脉灌注化疗药物2~3次后，多数出现支气管动脉狭窄，以致不能再作BAI，虽然BAI化疗的局部RR优于全身化疗，然而肺癌是一种全身性疾病，只采用局部治疗是不足的，从上述情况看来BAI应该用于病变局限在胸内，如III期NSCLC，由于局部效果好用作诱导治疗应该有益。对于IV期肺癌，BAI的指征合理性较小，但可用以减轻原发癌灶所致的严重症状，如允许的话联合用全身性化疗可能更为合适。

　　四．生物治疗

　　生物治疗是一种有扩大本身免疫活性细胞，提高人体对肿瘤细胞杀伤能力的治疗，既具有自身肿瘤细胞高度识别力，且毒性反应低，这种治疗受到医患欢迎。70年代末以前，其临床疗效尚不理想，80年代后随着免疫生物学、肿瘤免疫学及分子生物学的迅速发展，遗传工程、细胞工程技术日益成熟，90年代后免疫生物治疗又作为肿瘤治疗的重要组成部分，目前免疫生物治疗肿瘤尚无完整和足够的资料可具体提出其在肿瘤治疗中的适应症、给药方法和剂量，但经过多年临床实际应用已有了初步结果，其作用机制并不单属免疫治疗，更重要的是在于抗肿瘤新生血管形成，以控制转移、复发，然而这并不意味着可以取代目前的肺癌常规治疗。

　　肺癌生物治疗临床报告不多见，局部治疗应用较为广泛，如癌性胸腔积液引流排液后注入生物缓解调变剂(BRM)，包括CP(短小捧状杆菌)，OK432(沙培林)、胞必佳，高聚金葡素、白介素II、干扰素、LAK、香菇多糖等。BRM全身应用尚无可靠随机对照研究。细胞因子主要用作辅助治疗，其中应用最多的为干扰素(IFN)，可分为α-IFN、β-IFN、γ-IFN三种，其应用大致可分为全身治疗、放疗、化疗增敏治疗和术后辅助治疗。剂量在100~300万／次，2~3次／周，皮下或肌肉注射，白介素II(IL2)为应用于肺癌中次于IFN的细胞因子，此外，IL2+LAK治疗手术切除不全III期NSCLC有随机报告，可提高术后生存率。

　　基因治疗大致可分为基因替代(gene replacement)、基因修饰(gene modification)、基因添加(gene addition)、基因补充(gene supplement和基因封闭(gene flock)，其中以基因添加为目前较为推祟的基因治疗策略，系额外地将外源基因导入细胞使其表达，有报告9例NSCLC以WtP53直接注入肿瘤，内6例发现凋亡细胞百分比增高，7例中3例肿瘤缩小，已进入临床前试验，但尚无适当运载系统影响试验，但至今未见有关肺癌的完整报告。

　　五．多学科治疗

　　多学科治疗(multimodality therapy)亦称为综合治疗或多方法学治疗，在人类与肺癌的长期斗争中，人们已经认识到任何单一治疗的不足，肺癌作为一种全身性疾病，不论是局部或全身治疗均有其各自局限性，于是萌发了局部与全身治疗的有机结合，以发挥两者各自的优势，互补所短，由此多学科治疗应运而生。经过多年临床探索，积累经验，调整策略，逐步形成了一套理论与方法，并在肺癌等实体瘤的实际治疗中获得较好疗效。近年来，多学科治疗己成为实体瘤治疗的主要趋向。

　　(一)肺癌多学科治疗的理论基础

　　肺癌原发于支气管和肺组织，具有易侵犯邻近组织或循血道、淋巴道向远处形成微转移灶的特性，从而造成治疗失败，这就决定了治疗上的复杂性和艰难性。目前治疗方法有2种，局部治疗有手术、放疗、BAI等，它们针对原发灶有较强的局部作用，其中以手术治疗效果最佳，可从肉眼所见相对干净地切除原发癌灶，但无法发现少量癌细胞向外侵犯的情况；其次手术的出血和挤压亦可造成癌细跑局部种植和循血道、淋巴道到达远处，形成微转移灶；及手术创伤可构致免疫力低下，均可导致日后的局部复发和远道转移，这是局部治疗的局限性。全身治疗包括化疗、生物治疗和中医中药。其中，以化疗较成熟，它们对原发灶和微转移灶均有抑制及杀伤癌细跑的能力，但对原发灶的针对性不如局部治疗，毒性反应的控制虽有较大进步，但有待进一步改进。因此，根据病人身心情况和病期，结合肺癌组织类型的生物学行为和发展趋势进行全面衡量，科学地综合局部和全身治疗的优势，全面地有计划地制订多学科治疗方案，使其具有局部和整体观念，符合临床现实情况，取得了较好疗效。

　　(二)多学科治疗的基本原则

　　病期检查能反映病期的早晚和对机体影响的程度，结合病人的身心情况进行综合评估，权衡利弊，制定治疗方案，这是多学科治疗的基础。

　　1、组织学类型的决定为制定多学科治疗中必不可少的一项：
　　即使不能分出具体类型或临床诊断，也应根据临床病程、影像诊断及细胞、组织学分辨为SCLC或NSCLC，以求较正确制定合适的治疗方案。

　　2、务必做好TNM分期，病期是多学科治疗选择方法的重要条件：
　　TNM分期检查对判断病情轻重，选择治疗方法和制订最佳治疗方案起决定性意义，临床不乏因勿视分期检查贸然手术，术后数月出现脑、骨等部位的转移，导致病员接受不必要的手术痛苦，甚至加速病情恶化，临床分期检查精确性虽逊于手术分期、病理分期，但可以较早确定原发灶大小、病变范围和有无远道器官转移，考虑局部治疗与全身治疗何者为妥，具有决定性作用。