肺癌化疗新进展

 

肺癌为当前世界各地最常见的恶性肿瘤之一，其发病率日益上升，居男性常见恶性肿瘤的首位。肺癌各类型中，Nsc比所占比例高达80%左右。在肺癌的治疗中，手术、化疗、放疗、生物免疫靶向及中医等联合治疗已成为肺癌治疗的新模式，外科手术、放疗等，是针对原发灶的局部治疗。目前为止，外科手术仍是治疗肺癌的首选和最为有效的治疗方法。然而由于肺癌早期症状缺乏特异性，约70%一80%的肺癌患者在诊断时已属晚期(班/W期)，仅20%一3D%肺癌患者有手术条件，对于多数患者来说，仅靠局部治疗是不够的。所以，作为全身治疗方法的化疗、生物治疗等就成为肺癌治疗的重要手段之一。现就肺癌化疗进行综述如下。广州医学院附属肿瘤医院胸外科薛兴阳
一、肺癌化疗适应症
“较早期肺癌，包括IB期、n期以及有纵隔淋巴结微小转移的“偶然性NZ”的皿A期肺癌;局部晚期非小细胞肺癌即指nIA和班B期肺癌。目前比较一致的观点认为，IA期TINOMO可以直接手术“较早期肺癌”患者术后辅助化疗为标准治疗，对InA患者实行以手术为主的综合治疗，对InB患者实行以放疗、化疗为主，选择性的手术治疗flJ。大量的研究资料显示，IA期NscLc患者的手术疗效取决于手术切除情况，能手术切除尤其是完全切除者的预后通常比未完全切除的要好川。皿A期单独手术治疗失败的主要原因是局部肿瘤复发和转移，因而有必要行有效的全身化疗。nIB期NsCLC目前国外大多采用术前同步化放疗，研究结果显示了新辅助治疗的潜在益处:较高的手术完全切除率、病理学缓解率及生存率L3]。对于老年人应采取轻至中剂量化疗，对于不适合化疗的老年患者，推荐单药化疗或对症治疗。

二、新辅助化疗(neoadjuvantchemothera，NCT)
1.新辅助化疗的概念及意义
新辅助化疗又称诱导化疗或术前化疗，指恶性肿瘤在局部治疗(手术或放疗)前给予全身化疗。新辅助化疗的理论认识主要来源于可手术的nIA期NScLC的治疗实践。20世纪90年代以来，术前新辅助化疗的研究正逐年增多，其目的在于缩小病变范围，降低肿瘤分期，提高手术完全切除率;杀灭全身微小转移灶，避免复发和转移，延长生存期。日前许多的临床研究都显示了NSCLC新辅助化疗可能有以下的益处:①对原发肺癌和区域转移淋巴结癌细胞的细胞减灭作用可以增加肺癌根治切除的机会，也能减少手术所致医源性肿瘤细胞的播散;②能使原发灶和转移淋巴结病期降低、提高肺癌切除率、降低剖胸探查率;③由于肺癌血供完整，较之术后化疗或术后放疗后化疗能向肿瘤组织输送更多的化疗药物，且可使手术时肿瘤细胞活力降低，不易播散人血;④有证据表明原发肿瘤可产生血管形成抑制物，在有效的化疗前切除原发肿瘤，会促使肿瘤新血管形成，而导致微小转移灶的生长，早期的化疗可以消灭微小转移灶，利于减少术后的复发和转移。较之术后化疗可早期消灭微小转移灶;⑤术前化疗可以被看作是药物的敏感试验，从切除的标本了解化疗敏感性，较之术后化疗更能客观地评价每一个体对不同化疗方案、化疗药物的有效性，从而选择对不同个体更有效的化疗药物L4一‘」。⑥化疗如能消灭免疫抑制细胞反而可以加强机体免疫力，即使化疗使身体免疫机制受抑制，手术2周后，仍可因反跳现象而恢复:⑦对因各种因素如高血压、心肌梗死等而致手术延迟的患者可起到控制肿瘤、治疗肿瘤的作用，为择期手术和综合治疗创造条件。另外，有效的术前化疗在减轻肺癌伴随症状的同时也减轻了患者的精神和心理的不利因素，增强患者战胜疾患的信心，也使其能更好的配合治疗。由于术前化疗缩小了瘤组织，降低了病期，也就降低了手术切除肿瘤的难度，其是根治性切除率达到了81，9%，而根治性切除率对于肺癌手术的预后来说，是一个十分关键的因素。

2，新辅助化疗的方法
主要有全身化疗、介人化疗、同步放化疗三种。有人发现支气管肺癌在接受支气管动脉供血的同时，亦接受肺动脉的供血，认为采取支气管动脉与肺动脉双重灌注化疗不仅提高疗效，降低毒性反应，还能弥补单纯支气管介人化疗的某些不足，同时提高手术切除率。与支气管介人化疗相比，全身化疗采用较多，其优势在于既可以杀灭肿瘤原发病灶，又能杀灭远处的亚临床转移灶。与术前全身化疗相比，术前同步放化疗未见提高术后生存率，反而增加了手术难度，因此现在已较少采用。
目前大多数学者认为术前行1一2周期化疗是安全的，若手术时机(在最后一周期化疗结束后3一4周，患者一般体力状况、免疫功能均基本恢复正常后施行手术)选择恰当，其围手术期并发症发生率及死亡率与单纯手术者相比无明显增加，但新辅助化疗仍有可能增加手术难度及手术时间川，不过尚在可接受的范围之内[.J。但也有学者提出不同意见，主要的争议在于部分化疗后患者可能因为手术延期对预后产生不良影响。因为对化疗无效患者，不仅不能从化疗中获益，反而可能因化疗造成手术时机延误，生存率反而降低。
3.新辅助化疗面临的问题
目前新辅助化疗存在的主要问题在于:①临床分期、病理组织类型未区别对待，对新辅助化疗疗效的评价缺少必要手段，如部分患者仅可通过手术即可治愈，若术前化疗无效而肿瘤进展，会延误治疗;②外科手术的质量难于正确评估;③术前化疗可改变肿瘤界限或使组织学上阳性结节变为阴性结节而使肿瘤病理分期模栩不清，而模糊的临床分期会使医生难以确定治疗方案，且对化疗结果的判定造成麻烦。另外，新辅助化疗的近期疗效也会误导医生采取不当的保守治疗，而致肿瘤复发或影响手术。支修益阁建议运用电视纵隔镜或PET.CT对患者进行术前确切的分期，从而制定相应的治疗方案，可提高患者的生存期及生活质量。
三、术后辅助化疗(poslopelaliveadjuvaxhe。山ezapy，PACT)
1理论基础
对于能手术切除的NscLc患者，手术治疗是首选的治疗手段，术后直接影响疗效的局部复发或远处转移与残存病灶和微小转移病灶有关。术后化疗的目的就是控制和消灭局部残存病灶及微小远处转移病灶。有关研究表明:肿瘤负荷与药物疗效呈负相关，即肿瘤越小，化疗效果越好。即肿瘤负荷最小患者治愈可能性最大。肺癌患者手术切除肿块后，肿瘤负荷明显减小，此时予以以CT治愈的成功可能性增大。目前化疗方案以含铂类联合方案为基本方案。n、孤期NSCLC已有胸内淋巴结转移，病变范围较大，微转移威胁大，倾向于用术后化疗。至于1期NsC优术后化疗应用与否尚存争论。有人认为1期外科手术完全达到根治，无需术后化疗。而倾向于用术后化疗者认为NSC比尤以腺癌虽在1期，但存在转移威胁。有报告腺癌》2一3nun就有远道转移的可能。廖美琳等110]报告一组1，例1期NscLc的前瞻性随机研究，分为术后化疗组和不用化疗组，3年和5年生存率分别为761%、72.5%和70.2%、68.1%(P>0.05)，未见生存期有统计学差异，提示1期NSCLC术后化疗对生存期无益。
2.术后辅助化疗开始时间、持继时间
NSCLc术后化疗的时间争取在术后一月内开始(25?28天)，如超过肿瘤倍增时间则丧失了控制转移的机会，且增加耐药的发生。化疗的治疗周期在临床上一直存在着不同的看法。以往多给予6一8个周期的化疗，但近来的研究表明增加化疗周期并不能改善生存期[l1]。对于一线肺癌化疗周期数一般认为4周期较为适宜，疗效和耐受性好者可给予6周期;对于晚期NSC扰单一化疗难以奏效，即使初治有效的患者也将面临二线化疗的选择L121。NscLc进行二线化疗的主要目的是改善生活质量和延长生存。很多患者历经一线多周期含铂方案有发生累积毒性的危险，选用非铂类组成二线方案成为研究的热点。目前J℃A已批准3种药物作为NscLc的二线治疗，即d二创胭日、Peod肥耽d和巴lofini‘。一线化疗敏感者建议二线再次化疗，一线化疗疗效不佳或耐受性差，则二线治疗用翻otini卜。也有人建议连续二次大剂量化疗联合活化的造血干细胞和免疫细胞移植治疗难治性NSCLC。
四、化疗的不良反应
化疗成为中晚期非小细胞肺癌常用的治疗方法，然而化疗有效率仅为20%一50%，而且存在较为严重的副作用。主要为骨髓抑制、胃肠道反应、静脉炎以及放射性食管炎。骨髓抑制应用G一csF后血象恢复正常，极少发生严重感染，文献报道GcsF的用量为每次2一su『吨体重，在化疗后或化疗同时用药，连用7一m天。胃肠道反应主要由于化疗方案中含顺铂所引起，化疗药物局部刺激大，其代谢物刺激咭碱性粒细胞释放5经色胺(5一HT)作用于迷走神经，激活呕吐中枢而发生恶心、呕吐等，使用慈丹西酮后可减轻。药物化学刺激血管内皮细胞、血小板和嗜酸性细胞，导致组胺和5一HT等炎性介质的释放从而引起局部静脉炎症，局部应用25%硫酸镁溶液湿敷3一5天局部症状均可得到缓解，严重的皮肤溃烂等表现少见;国内有研究发现1川，NP方案给药前行贵要静脉置管或采用锁骨下静脉穿刺用药，静滴地塞米松、局部冷敷、并沿血管走行处涂抹肤氢松等预处理可有效防止静脉炎的发生。肌肉关节酸痛、末梢神经炎等不良反应在口服维生素BI7一16天，上述症状均可消失。
常见新药毒副作用主要表现为:DOC易引起骨髓抑制，NvB神经、血管毒性和骨髓抑制，Pfx有较明显的肌肉关节疼痛、脱发、过敏等不EM易致血小板减少。有人研究发现康莱特联合化疗可使化疗的有效率显著提高，并能改善患者的生存质量，提高免疫功能.减轻化疗副作用。