ESMO 小细胞肺癌临床实践指南

 

 

发病率

     2006年欧洲最常见的、与肿瘤相关的死亡原因是肺癌（估计死亡人数334 800例）。肺癌是男性继前列腺癌后第二位最常见的肿瘤，2006年，年龄标化的发病率和死亡率，男性分别为75.3人/10万/年和64.8人/10万/年，女性分别为18.3人/10万/年和15.1人/10万/年。小细胞肺癌（Small-cell lung cancer ，SCLC)占所有肺癌的15%?18%，近年来SCLC的发病率已逐渐减少。SCLC的发生与吸烟高度相关。广州医学院附属肿瘤医院胸外科薛兴阳

诊断

     应该根据WHO的分类标准进行病理诊断。根据肿瘤所在位置，可选择支气管镜检、纵隔镜检查、内窥镜超声检查、经胸腔针吸活检以及胸腔镜检查等方法进行活检。转移灶活检可以代替原发肿瘤活检。建议选择创伤性最少的检查方法进行活检[V, D]。

分期和风险估计

     分期评价项目包括病史、体格检查、胸片、血常规、肝肾肺功能、乳酸脱氢酶、电解质的检测，胸腹部CT 扫描（包括肝和肾上腺）。对于有转移性症状或体征的患者，应该加做以下检查：骨ECT，头部增强CT或MRI，骨髓穿刺活检。如果某一种检测方法判定为广泛性病变，可以不进行进一步的分期检查。如果患者进行根治性放化疗，推荐行头颅CT/MRI检查 [V, D]。FDG-PET/CT联合应用的作用已充分肯定，有利于对某些患者进行精确分期。
     SCLC的分期一直沿用美国退伍军人管理局肺癌研究组(Veteran"s Administration Lung Cancer Study Group，VALSG)制定的两期分期法，即将患者分为局限期和广泛期。局限期定义为肿瘤能够被单一照射野覆盖，广泛期定义为肿瘤超出单一照射野的范围。
     1989年，国际肺癌研究协会（ International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC)修订了VALSG分期系统，将局限期定义为肿瘤局限于一侧胸腔，可以伴有区域淋巴结转移（包括同侧和对侧肺门淋巴结，锁骨上和纵膈淋巴结）以及伴有同侧胸腔积液。但是在大部分局限期小细胞肺癌患者的临床试验中，对侧肺门或者锁骨上淋巴结转移，恶性胸腔或心包积液的情况被排除在试验外。病变累及这些部位的治疗计划存在争议。IASLC建议小细胞肺癌的分期采用第七版肺癌分期标准。这个建议是基于如下理由：N2和N3局限期患者的生存率与N0和N1局限期患者不同；胸腔积液患者的预后介于局限期患者与广泛期患者之间；三维适形放疗和调强适形放疗需要更加精确的淋巴分期。

一线治疗

局限期

     建议局限期患者采用依托泊苷/铂类（EP方案）药物化疗+胸腔放疗[I, A]，优先选用依托泊苷/顺铂。
     大样本的meta分析和多个随机试验表明，局限期患者早期采用同步放化疗，其5年生存率介于20%和25%之间，因此，该类患者有治愈可能。由于大部分探讨小细胞肺癌化疗的试验包括了局限期和广泛期病例，有关采用化疗的证据将在广泛期一章节中叙述。
     胸腔放疗增加了局限期患者的局部控制率和生存率，一个包含13个随机试验、病例总数2140例的meta分析表明，胸腔放疗可以使患者的3年生存率从8.9% 提高到14.3%。

放疗时机
     小细胞肺癌的放疗时机至少在8个试验和多个meta分析中讨论过，在这些文献中，有关早放疗与晚放疗的定义各不相同。最常用的时间点是化疗开始后的30天为早放疗，化疗开始后的9周为晚放疗。Fried等人报告早放疗具有2年生存的优势，但这种优势在3年的时间点时消失；在一个Cochrane meta分析中，当纳入全部试验分析时，2年生存率与3年生存率之间的差异无统计学意义，但是，当排除了一个没有使用铂类药物化疗的试验时，5年生存的优势比支持早期胸腔放疗（早放疗与晚放疗的5年生存率分别为20.2% 和13.8%）；一个 meta分析提示，当化疗已达根治性剂量时，只有早放疗能够提高生存率；还有一个 meta分析证实，如果在化疗开始后的30天内完成放疗，则患者的5年生存率更高(RR:0.62,95%CI0.49?0.80,P=0.0003)。总之，大多数证据提示早期胸腔放疗同步依托泊苷/铂类药物化疗优于晚期胸腔放疗[II, B]。

放疗剂量分割
     Intergroup trial0096比较了每天2次与每天1次的胸腔放疗方法，结果，放疗剂量45 Gy、每天2次、共3周的实验组5年生存率为26%，放疗剂量45 Gy、每天1次、共5周的对照组5年生存率为16%，这是迄今为止大样本随机试验报告的最长的5年生存率。但是，每天2次分割的放疗方法并未一致地作为标准治疗方法实施，可能的原因是患者1天做2次放疗操作上不方便。每天1次， 45 Gy剂量的生物剂量比每天2次同样45 Gy剂量的生物剂量要低，实验组与对照组的毒性也不一样，如试验所示，每天2次放疗组与每天1次放疗组的重度食管炎的发生率分别为27%和 11%。每天2次放疗+同步化疗的最大耐受剂量被认为是45 Gy、30次、共3周，而每天1次放疗+同步化疗的最大耐受剂量是70 Gy、35次、共5周。North Central Cancer Group所进行的试验并未显示48 Gy 、32次、共5.6周的每天2次放疗方案比50.4 Gy、28次、共5.6周的每天1次放疗方案在生存率方面有任何优势。然而，晚期胸腔放疗、每天放疗2次、中途停止放疗2.5周方案可能影响放疗疗效。总之，目前仍然不清楚如果在生物效应剂量相同的情况下，每天2次放疗方案是否优于每天1次放疗方案。目前正在进行一些III期试验，比较放疗剂量45 Gy、每天2次、共3周方案与每天1次、放疗剂量更高（如66 Gy/33f/6.6w）方案的疗效。Intergroup trial0096认为胸腔放疗的总时间对于患者的长期生存非常重要。　

胸部照射剂量
     由于还没有直接比较胸部照射剂量的随机试验，因此，最佳放疗剂量目前仍未确定。但回顾性研究显示，局部控制率随照射剂量的增加而增加。最近的一些研究认为，60?70Gy/6?7W的剂量方案可行。欧洲和美国正在进行研究SCLC总的照射剂量和总的治疗时间，但目前除了临床试验外，没有资料支持高照射剂量的胸腔放疗。

胸部照射靶体积
     由于回顾性研究获得的照射靶体积并不恰当，最佳照射靶体积仍未明确。根据CT图像判定阳性淋巴结与阴性淋巴结而进行选择性照射纵隔淋巴结应当谨慎[III, C]，因为有一个研究表明，这种选择性照射纵隔淋巴结的方法引起了27例患者中的3例出现孤立性淋巴结失败；相反，新近的前瞻性性研究是基于治疗前PET图像进行选择性照射纵隔淋巴结，结果，孤立性淋巴结失败率低，即60例患者中，只有2例出现孤立性淋巴结失败。

外科手术治疗
     对于非常早期的局限期 (i.e.T1-2,N0)患者，可以考虑外科手术治疗，术后进行辅助化疗和预防性脑照射。术前分期应当包括纵隔镜检查[III, D]。还没有随机试验比较外科手术治疗方案与同步放化疗方案的疗效。

广泛期

     广泛期患者推荐顺铂或卡铂+依托泊苷化疗[I, C]。广泛期患者的预后极差，中位生存期只有10个月，2年生存率为10%，长期存活着罕见。
     一个样本最大、最新的随机试验，其中包括了局限期和广泛期患者，认为顺铂+依托泊苷化疗改善了小细胞肺癌患者的生存率。然而，过去30年来，包括了局限期和广泛期患者在内铂类药物化疗的一些荟萃分析得出了相互矛盾的结果。一个包括19个随机试验、总病例4054名的荟萃分析表明，用铂类药物为基础化疗的患者有更高的缓解率和更长的生存期；最近的一个Cochrane系统评价研究，包含29个随机试验，结果，铂类药物为基础化疗与不含铂类药物化疗相比，尽管危险比支持铂类药物为基础化疗，但两组患者6个月, 12个月和24个月生存率的差异无统计学意义，铂类药物为基础化疗组的肿块完全缓解率明显高于不含铂类药物化疗组；一个包括36个随机试验的荟萃分析比较了依托泊苷+-顺铂或卡铂与不含依托泊苷+-顺铂或卡铂两类药物的化疗，生存获益的结果支持单独使用依托泊苷或与顺铂联合化疗。虽然有些分歧，但大多数证据支持顺铂或卡铂+依托泊苷化疗应该成为标准治疗方法[I, C]。广泛期患者姑息性化疗可以选择卡铂，而局限期患者根治性化疗时推荐使用顺铂[II, C]。
     比较依托泊苷+顺铂或卡铂与拓扑替康或伊立替康+顺铂或卡铂治疗广泛期患者的试验结果相互矛盾。不推荐拓扑替康或伊立替康作为一线治疗药物[II, C]。
     有2个随机试验比较了依托泊苷单药口服与标准的多药静脉注射的疗效，结果相似，即依托泊苷单药口服在生存率、症状控制和生活质量方面均不如标准的多药静脉注射方案。不推荐依托泊苷单药口服作为一线治疗方案[I, A]。
     局限期或广泛期患者在标准的两种药物化疗的基础上再加用第三种药物方案没有统一被证明是有益的。

化疗持续时间
     有2个试验已经表明， 6个周期的诱导化疗后再进行维持化疗不能改善对诱导化疗有效的患者的生存期。无论局限期还是广泛期患者，推荐4-6个周期的化疗[II, B]，维持化疗还没有获得相关临床益处，不推荐维持化疗 [II, B]。

剂量强度
     增加化疗剂量强度的作用仍然不清楚，因此，无论局限期还是广泛期患者，除了临床试验外，不推荐剂量强度治疗[II, C]。

预防性脑照射
     无论局限期患者还是广泛期患者，只要对一线治疗有效，均应该在一线治疗完成后进行预防性脑照射[I, A]。最近的一个试验比较了预防性脑照射两种不同的剂量治疗疗效，试验将720例完全缓解的局限期患者随机分为25 Gy/10f 组或36 Gy /18f （或36Gy /24f ）组，结果，高剂量组死亡率增加，脑转移并未减少，如果剂量<36 Gy，可以用不同剂量的预防性脑照射方案。因此本指南没有理由推荐特别的预防性脑照射方案。
     由于缺乏有关预防性脑照射联合同步化疗的安全性资料，所以除了临床试验以外，不推荐预防性脑照射与化疗同步进行。

二线治疗

     复发的患者可以考虑二线化疗[II, B]，因为某些经过选择的患者可以从中获得生存益处以及能够维持生活质量。
     二线化疗的合适人群选择应该基于以下因素：一线化疗的疗效，一线化疗完成后到本次复发的时间间隔，一线化疗的残存毒性和KPS状况。二线化疗是否有效将取决于上述因素[III, C]。
     有症状的患者，估计从二线化疗中获益较少的话，应该选择姑息性放疗[III, C]。
     从随机试验获得的资料还不足以推荐特定的二线化疗方案，因为此方案并未被证实优于彼方案。由于缺乏相关治疗方案疗效的证据，因此，应该依据患者的偏爱和方便以及毒副作用的类型来选择二线治疗方案。

疗效评价

     建议在治疗期间和治疗完成后评价疗效。如果治疗前影像学异常，应该及时复查[V, D]。

随访

     没有证据显示无症状的患者需要随访。特需检查根据临床情况而定，对于长期存活着，注意监测二重癌。建议戒烟。

附注：
     方括号内的证据级别[I-V]和推荐级别[A-D]系采用美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology）采纳的标准，未标明级别的陈述代表ESMO专家和ESMO机构的观点，作为标准的临床实践指南进行推荐。此次更新的临床实践指南已经取代了2009年的版本。