EGFR-TKI耐药对策和困境

EGFR-TKI耐药对策和困境

近年来随着分子靶向药物在肺癌治疗方面的迅速发展，越来越多证据表明，表皮生长因子受体（EGFR）突变（19 外显子缺失Del-19或21外显子基因点突变L858R）患者，可从EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗中获得更好的疗效，但几乎所有患者迟早均要发生EGFR-TKI获得性耐药，中位无进展时间只有6~12个月。而EGFR-TKI耐药存在明显的分子靶标，即T790M和C-Met基因扩增。当EGFR-TKI治疗后出现的耐药时，临床上面临众多困惑，尚无可靠且有效的治疗措施。本文重点介绍EGFR-TKI治疗失败后临床上面临的困境及其对策。广州医学院附属肿瘤医院胸外科薛兴阳
困惑一：PD 标准
    2010年Jackman在《J Clin Oncol》杂志上发表了关于EGFR-TKI获得性耐药的定义：（1）既往接受过EGFR-TKI单药（厄洛替尼或吉非替尼）治疗；（2）符合以下标准之一：已知有EGFR突变肿瘤且对EGFR-TKI敏感；一线使用EGFR-TKI后（依照RECIST或WHO标准）有临床获益，包括完全缓解、部分缓解或是超过6个月的疾病稳定；（3）厄洛替尼或吉非替尼治疗一个月后出现疾病进展；（4）停用EGFR-TKI及开始新的治疗方法之间未使用其他综合治疗手段。
    仍然采用的是RECIST 或WHO标准来评价EGFR-TKI的疗效，但EGFR-TKI耐药在多数患者存在明确的分子机制，能否检测这些分子标志物作为获得性耐药的判断标准呢？目前尚无答案。我们知道约50%的EGFR-TKI获得性耐药与T790M突变相关，另20%与C-Met基因扩增相关，而一些肿瘤获得性耐药的分子机制目前仍不明。
困惑二：脑PD？
   
对于EGFR-TKI治疗后脑外病灶出现临床获益，仅脑部肿瘤出现进展的患者，是发生了获得性耐药还是由于药物不易进入血脑屏障所致？目前仍不明了。有研究发现，脑脊液中EGFR-TKI浓度明显低于外周血。Balak等观察到在一例获得性耐药患者，脑外多处肿瘤组织中可检测到EGFR T790M突变，但脑部肿瘤仍然保持EGFR 19外显子缺失，而不存在EGFR T790M突变。因此需要更深入地探讨EGFR-TKI治疗后仅出现脑部病灶进展患者的治疗策略。对于仅发生脑转移的患者，我们建议继续使用EGFR-TKI再加脑转移灶局部治疗，如全脑放疗等。
困惑三：影像学PD后EGFR-TKI停止？继续？
    目前有证据提示，在EGFR-TKI治疗疾病进展后，继续使用EGFR-TKI仍然有效。Matthew K等观察了21例患者一线使用吉非替尼后，其中18例获得疾病控制，3例PD，18例患者疾病进展后再换用厄洛替尼，其中12例获得疾病控制；而3例PD患者，换用厄洛替尼后均出现PD。
   
另一项研究使用3种影像学手段评价了一线使用EGFR-TKI治疗失败在停药后，再恢复使用EGFR-TKI的疗效。入组标准包括至少使用吉非替尼或厄洛替尼治疗6个月或以上，吉非替尼或厄洛替尼治疗有效，有EGFR 19或21外显子突变，依照RECIST标准评价肿瘤进展，当疾病进展后停用EGFR-TKI治疗。停药3周后多数患者出现肿瘤生长及SUV值明显增加。此时，再继续使用EGFR-TKI治疗3周，观察到多数患者肿瘤缩小，并伴有SUV值的下降，提示在肿瘤进展后，继续使用EGFR-TKI仍能发挥作用。
   
但是，哪些患者在EGFR-TKI治疗失败后，继续应用原EGFR-TKI仍然有效，目前不明。我们认为在使用EGFR-TKI缓慢进展的患者，可以继续使用EGFR-TKI，或联合另一种治疗策略；而对于广泛进展的患者，继续使用EGFR-TKI可能无益，建议尽早停用，改用其他治疗策略。
   
此外，我们还将EGFR-TKI一线治疗、二线治疗或多线治疗失败区分开来，对一线治疗失败的患者来说，PS评分和组织学类型很关键，对PS为0~1分的患者来说可以使用含铂双药化疗，PS为2分的患者可以使用单药化疗。二线EGFR-TKI治疗失败的患者换用二线有效的化疗药物。
困惑四： EGFR T790M突变
    T790M突变是原发或获得性？如何克服T790M突变导致的耐药？使用不可逆TKI是否是一种有效的方法？
   
有研究发现在用EGFR-TKI治疗后有62%（93例）的患者发生T790M突变。在IPASS研究中有发现有11/261例患者治疗前肿瘤中存在T790M突变；在Rosell等研究中，大约35%的EGFR-TKI治疗前肿瘤组织中存在T790M突变。
    BIBW2992是一种不可逆的EGFR和HER2 TKI，临床前研究发现其对EGFR T790M突变的细胞株有抑制作用，并且作用是不可逆转的。
    LUX-Lung 1研究探讨了BIBW 2992在曾接受过1~2种方案化疗和EGFR-TKI失败晚期非小细胞肺癌患者中的疗效，研究结果表明尽管PFS、ORR和DCR 得到了显著改善，但与安慰剂组相比，OS并无差异；提示不可逆的EGFR-TKI在克服T790M引起的获得性耐药中的作用目前仍需进一步探讨。
困惑五：C-Met扩增
    C-Met是另一种已知的EGFR-TKI获得性耐药的分子标志，C-Met小分子抑制剂或者单抗是否对此类耐药有逆转作用？
    HCC827 GR细胞株有EGFR及C-Met突变，而不可逆的EGFR 抑制剂对此类突变无抑制作用，Met shRNA 使其恢复对EGFR的敏感，提示C-Met抑制剂联合EGFR-TKI有效。大约22%左右（4/18例）EGFR-TKI获得性耐药与C-Met基因扩增有关。并且EGFR-T790突变和C-Met扩增可以同时存在于同一患者。    ARQ 197-209是小分子C-Met抑制剂，随机安慰剂对照双盲Ⅱ期临床研究探讨其在NSCLC治疗中的作用。
   
研究对象为不可手术的局部晚期或晚期非小细胞肺癌患者，曾接受过一种或以上方案的化疗，但未接受过EGFR-TKI治疗；患者随机分为两组，一组接受厄洛替尼150 mg/d+ARQ197 360 mg/bid，至疾病进展；另一组接受厄洛替尼150 mg/d+安慰剂，当疾病进展时再交叉接受厄洛替尼150 mg/d+ARQ197 360 mg/bid，至疾病进展。两组均以每28天为一个疗程。主要研究终点为PFS，次要研究终点为ORR和OS。
    研究结果表明，厄洛替尼+ ARQ197组的PFS为16.1周（84例），而厄洛替尼+安慰剂组为9.7周（83例，HR=0.81，P=0.24）。34例安慰剂组患者在疾病进展后交叉到ARQ197组治疗，在23例可评价疗效患者中，2例患者获PR，9例SD，另12例PD。
    提示在EGFR-TKI获得性耐药患者中，EGFR-TKI联合小分子C-Met抑制剂有效，但有待Ⅲ期临床研究结果的证实。
困惑六：分子靶标不明
    临床上仍然有25%左右的患者EGFR-TKI获得性耐药分子靶标不清楚，如何治疗目前仍不明。
   
但有许多探索正在进行中，包括EGFR-TKI+抗血管生成药物，联合下游信号通路抑制剂（如AKTi、PI3Ki、MEKi、HSP90i），或联合EGFR单抗、PAN-HER抑制剂等等。
   
凡德他尼可同时作用于肿瘤细胞EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶。ZEPHYA研究探讨了凡德他尼在既往接受过EGFR-TKI治疗的非小细胞肺癌患者中的作用，是一项随机双盲多中心的临床研究，计划入组930例，一组接受凡德他尼300 mg/d，一组接受安慰剂，主要研究终点为OS，以2：1的比例随机入组，研究结果显示，虽然OS差异未达显著性，但PFS和ORR均差异均有显著性。
结语
   
尽管EGFR突变及EGFR-TKI耐药机制的基础研究在迅速发展，这类患者的临床治疗策略仍然面临许多困境，目前我们已知的EGFR-TKI耐药的主要分子机制为T790M和MET扩增，其治疗策略包括不可逆TKI，或联合MET抑制剂，或联合下游抑制剂；在制定治疗策略的时候要区分一线、二线或二线EGFR-TKI治疗失败，采用不同的治疗策略。相信今后随着研究的进一步深入，这些问题将会得到很好的解答。