广泛期小细胞肺癌一线治疗进展

小细胞肺癌(SCLC)约占所有肺癌的20%~25%。这类患者就诊时60%~70%已发生远处转移。化疗是广泛期小细胞肺癌的主要治疗手段,其中依托泊苷(VP)-16联合顺铂(EP方案)是标准的一线化疗方案,疾病客观缓解率(ORR)高达60%~80%,完全缓解(CR)率可达10%~30%。但一线化疗有效维持时间短,多数患者在化疗停止6个月内疾病发生进展。EP方案作为远处转移小细胞肺癌(ED-SCLC)的标准,已经在临床上使用多年,目前是否有更佳的治疗方案可替代EP,一直是临床医师关注的焦点。 广州医学院附属肿瘤医院胸外科薛兴阳

1 伊立替康是否可以改善ED-SCLC患者ORR和总生存期? 2002年日本一项研究(JCOG 9511,n=154)分别给予ED-SCLC患者伊立替康(CPT-11)联合顺铂(IP)治疗或EP方案治疗。结果显示,两组ORR分别为84.4%和67.5%( P=0.02),总生存期(OS)分别12.8个月和 9.4个月( P=0.002), IP相比EP,ORR和OS均有显著增加。2006年一项规模更大的北美和澳大利亚试验(n=331)结果显示,IP 相比 EP的ORR(48%对43.6%)和OS(9.3个月对10.2个月 )无显著差异。 那么,IP较EP方案是否可进一步改善ED-SCLC患者ORR和OS?本次ASCO会议上报告的一项规模更大、更具说服力的随机、Ⅲ期临床试验(S 0124)结果为大家解开了这一疑团。 在S 0124研究中,671例ED-SCLC患者随机接受了IP和EP方案。S 0124研究采用了与JCOG 9511完全相同的给药方案。结果显示,IP和EP方案的ORR(60% 对 57%)、无进展生存期(PFS,5.7个月对5.2个月,P=0.07)、OS(9.9个月对9.1个月 ,P=0.71)等结果均相似,无显著差异,提示IP方案并不比EP方案好。S 0124研究没能再现日本JCOG 9511试验结果,因此EP方案仍为ED-SCLC的标准一线治疗方案。

2 培美曲塞治疗ED-SCLC是否有效? 培美曲塞是非小细胞肺癌的二线治疗药物。JMHO/GALES研究目的是评估培美曲塞一线治疗ED-SCLC是否有效。 JMHO/GALES试验纳入909例ECOG PS 0~2分的初治ED-SCLC患者,随机将患者分入培美曲塞组和依托泊苷联合卡铂组(EP)。培美曲塞组用药方案为:培美曲塞500 mg/m2,d1 +卡铂AUC 5,q3w,共治疗6个周期;EP组的用药方案是:依托泊苷100 mg/m2,d1~d3,卡铂AUC 5, d1,q3w,共治疗6个周期。主要终点是OS。对733例患者的中位分析结果显示,由于OS暂时无法获得,因此以无进展生存期(PFS)为研究终点。培美曲塞组(n=364)相比EP组(n=369)中位PFS显著缩短(7.3个月对 9.6个月),ORR显著降低(24.9% 对40.5%,P<0.001),疾病进展(PD)率明显增加(22.2% 对10.5%,P<0.001),提示在PFS和ORR方面,EP方案优于培美曲塞组。

3 ED-SCLC二线治疗标准药物托泊替康是否可成为一线用药? 托泊替康(和美新)单药是FDA唯一批准用于敏感型复发SCLC的二线治疗药物。托泊替康联合顺铂(TP)是否可以成为一线治疗方案? D.F.Heigener教授在本次大会上公布了一项Ⅲ期临床试验结果。该研究比较了TP方案与EP一线治疗SCLC的疗效、患者生活质量和安全性。 来自澳大利亚和德国等84个研究中心的ED-SCLC初治患者被随机分入TP组(n=357)和EP组(n=346)。TP组治疗方案是:托泊替康1 mg/m2 ,d1~d5 静滴,顺铂75 mg/m2 d1静滴;EP组治疗方案是:依托泊苷100 mg/m2,d1~d3静滴,顺铂75 mg/m2,d5静滴。两种治疗方案均21天为1个疗程,最多进行6个疗程治疗。 结果显示, TP组患者的ORR显著高于EP组(55.5%对45.5%,P=0.01),TP组患者至疾病进展时间(TTP)显著长于EP组(7.0个月对6.0个月,P=0.004),TP 组患者的OS较EP组延长了近1个月(10.3个月对9.4个月),但无显著差异。尽管TP组的血液学毒性发生率有所增加,肺癌症状量表(LCSS)显示,TP组较EP组患者的生活质量改善更早,也更显著,并有统计学意义(P<0.01),说明尽管托泊替康组血液学毒性有所增加,但由于托泊替康的疗效好,反而改善了患者的生活质量(表1、表2)。 该研究结果提示,由于TP组的临床缓解率、中位TTP及生活质量改善均显著优于EP组,因此TP方案可作为SCLC的一线治疗新选择。 4 总结 有关SCLC的一线治疗近年来鲜有进展,本次ASCO年会上公布的上述3项大型随机多中心Ⅲ期临床研究,为大家解答了许多疑惑。CPT-11和培美曲塞一线治疗ED-SCLC均不优于标准EP方案。TP方案在ORR、TTP以及生活质量方面均较EP方案有显著改善。在ED-SCLC一线治疗中,TP方案可以成为EP方案的替代方案。

5 讨论 TP方案在ORR、TTP,生活质量方面均较EP方案有显著改善。虽然两种治疗方案在OS上未显示出显著差异,但TP组绝对值仍延长了近1个月。OS延长是判断一个药物是否较对照药物使患者获益的重要指标。但是,由于后续治疗的不确定性以及新药不断进入临床试验,影响OS的因素越来越多,也越来越复杂。相当多的临床试验无法得到预期的总生存数据。越来越多的专家提出,TTP或PFS是否可做为研究的观察终点?由于不同肿瘤的预后不同,因此可以考虑将不同指标作为不同肿瘤的疾病预后终点。 EP方案一线治疗ED-SCLC有效率高,但复发快,因此对于晚期SCLC患者来说,提高生活质量和改善症状有着重要的临床意义。TP方案在EP获得了有效率高的基础上又进一步提高有效率10%,并在EP方案复发时间短的基础上有效延长了患者复发时间1.0个月,且明显改善了晚期SCLC患者的生活质量,尽管OS的延长没有达到统计学差异,但是ORR、TTP以及生活质量的改善具有实际的临床意义。在ED-SCLC一线治疗中,TP方案可以成为EP方案的替代方案。

临床需要讨论的2个问题:

1. 托泊替康单药本是复发SCLC的标准二线治疗方案,如果托泊替康联合顺铂作为一线治疗方案,那么复发性SCLC二线治疗应选择什么方案? 根据《NCCN小细胞肺癌治疗指南(2008)》,如果复发时间大于6个月,为非常敏感的复发SCLC患者,可以继续使用托泊替康联用顺铂。如果复发时间小于3个月,为耐药性复发SCLC,这类患者对目前的任何化疗都不敏感。如果在3~6个月内复发,患者应选择托泊替康单药治疗、CAV方案、VP-16、最佳支持治疗还是参加临床试验?目前还没有明确答案。

2. 如何进一步降低托泊替康联合顺铂的血液学毒性? 目前托泊替康二线单药治疗的中国推荐剂量是每日1.25 mg/m2,d1~d5。 那么托泊替康每日1 mg/m2,d1~d5 再联用顺铂75 mg/m2,d1一线治疗ED-SCLC是否剂量偏大?东方人是否能够耐受?如果托泊替康改用每周疗法是否可以保持疗效并降低血液学毒性?如果托泊替康减量到每日0.75 mg/m2,d1~d5, 是否仍可保证疗效?SCLC的一线治疗还有很多问题需要临床试验解决。 表1 JCOG 9511、 北美/澳大利亚试验与S 0124三项研究结果比较 JCOG 9511 北美/澳大利亚试验 S 0124 IP组 EP组 P值 IP组 EP组 P值 IP组 EP组 P值 (n=77) (n=77) (n=221) (n=110) (n=336)(n=335) ORR(%) 84.4 67.5 P=0.02 48% 43.6% P>0.05 60 57 P>0.05 PFS(月) ? ? ? ? ? ? 5.7 5.2 P=0.07 OS(月) 12.8 9.4 P=0.002 9.3 10.2 P=0.74 9.9 9.1 P=0.71 表2 TP组与EP组的主要疗效指标比较 TP组 EP组 P值 (n=346) (n=334) ORR(%) 55.5 45.5 P=0.01 中位TTP(月) 7.0 6.0 P=0.004 中位OS(月) 10.3 9.4 P=0.30