细气管肺泡细胞癌之中国共识 中国抗癌协会肺癌专业委员会
广州医学院附属肿瘤医院胸外科薛兴阳
【关键词】 肺肿瘤； 循证医学； 共识
Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｏｎ Ｂｒｏｎｃｈｉｏｌｏａｌｖｅｏｌａｒ Ｃｅｌｌ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ ／／
ＷＵ Ｙｉ-ｌｏｎｇ， ＪＩＡＮＧ Ｇｕｏ-ｌｉａｎｇ， ＬＵ Ｓｈｕｎ， ＺＨＯＵ Ｑｉｎｇ-ｈｕａ， ＺＨＡＮＧ Ｌｉ
Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ： ｌｕｎｇ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ； ｅｖｉｄｅｎｃｅ-ｂａｓｅｄ ｍｅｄｉｃｉｎｅ；ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ
Ｆｉｒｓｔ-ａｕｔｈｏｒ’ｓ ａｄｄｒｅｓｓ： Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ Ｐｒｏｖｉｎｃｉａｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ， Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｅｒ ｏｆ Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ Ｐｒｏｖｉｎｃｉａｌ Ｐｅｏｐｌｅ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ， Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ ５１００８０， Ｃｈｉｎａ
２００６年３月２４－２５日，中国抗癌协会肺癌专业委员会召开了“第三届中国肺癌高峰共识会”，来自全国的４０多位专家，讨论了支气管肺泡细胞癌（ｂｒｏｎｃｈｉｏｌｏａｌｖｅｏｌａｒ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ， ＢＡＣ）之诊断和治疗，形成了支气管肺泡细胞癌之中国共识。
本共识的共识级别为：
１级：基于高水平证据（严谨的Ｍｅｔａ分析或ＲＣＴ结果），专家组有统一认识；
２Ａ级：基于低水平证据，专家组有统一认识；
２Ｂ级：基于低水平证据，专家组无统一认识，但争议不大；
３级：专家组存在较大争议。
１ 共识一：根据临床工作之需要，病理组织学应将具有支气管肺泡细胞癌特征的肺癌分为单纯的支气管肺泡细胞癌、支气管肺泡细胞癌伴局部浸润和具有支气管肺泡细胞癌特征的腺癌三种类型
共识级别：２Ａ级。
１９９９年世界卫生组织将支气管肺泡细胞癌严格定义为沿着肺泡结构鳞片状扩散，没有基质、血管和胸膜侵犯的癌肿，称为单纯的ＢＡＣ。这类ＢＡＣ进一步可分为非黏液型（６０％～６５％）、黏液型（２０％～２５％）和混合型（１２％～１４％）三种。非黏液型的ＢＡＣ预后最好，小于２厘米的孤立型非浸润性ＢＡＣ可为手术切除所治愈。黏液型ＢＡＣ倾向于形成卫星结节和肺炎型，预后差于非黏液型的ＢＡＣ。２００４年ＷＨＯ再次确认了上述ＢＡＣ之定义［１，２］。
具有支气管肺泡细胞癌特征但侵犯基质、脉管和胸膜的肺癌应归类为腺癌。因此，支气管肺泡细胞癌伴局部浸润、具有支气管肺泡细胞癌特征的腺癌实际上是腺癌的混合型亚型。在美国，４０％～９０％的腺癌含有不同比例的支气管肺泡细胞癌成分。有研究指出，具有支气管肺泡细胞癌成分的腺癌预后好于单纯的腺癌，而且，支气管肺泡细胞癌的成分越多，预后越好。这三种类型的肺癌具有基本相似的临床过程：即相对长的生存期、较高的胸内复发、较少的远处转移和容易发生第二原发性肺癌。Ｋｒｉｓ等的研究指出，单纯ＢＡＣ的表皮生长因子受体突变率反而低于具有支气管肺泡细胞癌特征的腺癌［３，４］。
２ 共识二：影像学上，支气管肺泡细胞癌可分为：孤立型（单个周围型结节）、多结节病灶型（３个以上病灶）和肺炎型三种类型
共识级别：２Ａ级。
根据ＳＥＥＲ（ｔｈｅ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ， Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ， ａｎｄ Ｅｎｄ Ｒｅｓｕｌｔｓ，ＳＥＥＲ）数据库，３８％的支气管肺泡细胞癌为孤立型，３７％～５５％为肺炎型（单叶或多叶），７％～２５％为多病灶型。对于多病灶型的支气管肺泡细胞癌，６５％位于单一肺叶内，２３％为一侧肺的多个肺叶，１２％为双侧肺的多结节［５］。
３ 共识三：从治疗学的角度，多结节病灶型的支气管肺泡细胞癌应分为可切除和不可切除两大类。如能做到完全性切除，同一肺叶或同一侧肺的多结节病灶型支气管肺泡细胞癌，也应积极手术治疗
共识级别：２Ａ级。
目前有关ＢＡＣ手术治疗的结果，均为回顾性研究的报道。国外报道ＢＡＣ的术后５年生存率为４８％～６９％，优于其它类型肺癌的１７％～４７％。我国报道的孤立型ＢＡＣ，术后５年生存率在３６％至４２％之间，与其他类型的腺癌差别不大，原因可能和病理组织学诊断过松，将部分不符合标准的腺癌也列为支气管肺泡细胞癌有关。
值得注意的是，ＢＡＣ的影像学分期有很大的争议。按照肺癌ＴＮＭ分期系统，多结节病灶型的ＢＡＣ如果局限于同一肺叶内，分期为Ｔ４，如果超过一个肺叶，则定义为Ｍ１。但这部分ＢＡＣ的术后长期生存率相当好。Ｆｕｒａｋ报道了多结节病灶型的支气管肺泡细胞癌的手术治疗，５年生存率高达８２％［６］。鉴于目前支气管肺泡细胞癌全身系统治疗的效果不理想，因此，共识认为，多结节病灶型ＢＡＣ是否手术切除，关键在于是否能做到完全性切除。
４ 共识四：对完全性切除术后的单纯支气管肺泡细胞癌，不推荐辅助化疗和辅助放射治疗
共识级别：２Ｂ级。
根据ＷＨＯ之定义，单纯的ＢＡＣ应为原位癌。一些回顾性研究已报道，孤立型的单纯ＢＡＣ术后５年生存率达到９０％～１００％。即使是多结节病灶型的ＢＡＣ，完全性切除术后的５年生存率也与其他类型的Ⅰ期非小细胞肺癌（ｎｏｎ-ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ，ＮＳＣＬＣ）类似，可达到６４％～８２％［７］。对于原位癌，无需辅助化疗和辅助放射治疗。
５ 共识五：不宜手术的孤立型或局部复发的单病灶支气管肺泡细胞癌，首选适形放射治疗
共识级别：２Ｂ级。
目前几乎没有资料能说明支气管肺泡细胞癌和其他类型的非小细胞肺癌在放射治疗的有效性和耐受性上差异有统计学意义，因此，不宜手术的孤立型或局部复发的单病灶支气管肺泡细胞癌的治疗参照其他类型非小细胞肺癌的处理模式进行。
６ 共识六：不能手术切除的晚期支气管肺泡细胞癌，化疗仍是值得考虑的一线治疗方案
共识级别：２Ｂ级。
传统认为，支气管肺泡细胞癌对化疗不敏感，但回顾性研究和小样本的前瞻性研究结果显示，化疗疗效在支气管肺泡细胞癌和其他类型的非小细胞肺癌之间差异并没有统计学意义，但有一个特点需注意，支气管肺泡细胞癌的化疗有效率确实低于其他类型的非小细胞肺癌，但其生存期却长于其他类型的ＮＳＣＬＣ。譬如ＥＣＯＧ １５９４研究，１７例支气管肺泡细胞癌的化疗有效率仅为６％（１／１７），远低于１ ２００例总试验人群的２０％，但前者的中位生存时间１２～１３个月，远长于后者的８个月。ＳＷＯＧ ９７１４研究，采用紫杉醇９６小时连续滴注的方法治疗５８例晚期支气管肺泡细胞癌，部分缓解１４％，疾病稳定４０％，中位生存时间１２个月。ＥＯＲＴＣ ０８９５６研究也有相类似的结果［８］。基于上述的回顾性和前瞻性研究，化疗对支气管肺泡细胞癌是更为敏感还是更为耐药目前没有定论，因而，化疗仍然是支气管肺泡细胞癌值得考虑的一线全身治疗方案。
７ 共识七：对晚期的支气管肺泡细胞癌，可采用ＥＧＦＲ ＴＫＩ一线治疗方案
共识级别：２Ｂ级。
ＳＷＯＧ ０１２６临床试验结果显示，Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ治疗支气管肺泡细胞癌的有效率为１６％，中位生存时间１２个月，疗效等同于ＳＷＯＧ ９７１４的紫杉醇９６小时细胞毒药物化疗［９］。有意思的是，作为一线治疗方案（６９例），Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ的有效率为１９％，作为二线治疗方案（２２例）有效率则仅为９％。Ｋｒｉｓ的研究也显示，另一个ＥＧＦＲ ＴＫＩ Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ治疗７８例支气管肺泡细胞癌，有效率达２４％，中位生存时间超过１２个月［３］。
目前将ＥＧＦＲ ＴＫＩ作为ＮＳＣＬＣ一线治疗方案的文献逐渐增多，其疗效呈现出东西方之不同。来自韩国和日本的报道，总共有１１０例的ＮＳＣＬＣ接受Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ一线治疗，其中大部分为腺癌（包括支气管肺泡细胞癌），总的有效率２６．５％～６９％，１年生存率５５％～７３％［１０］。而欧美１７５例ＥＧＦＲ ＴＫＩ一线治疗的ＮＳＣＬＣ，疗效稳定率为２３％～４６％，有效率只有４％～１８％，与东亚患者明显不同。
ＥＧＦＲ ＴＫＩ的疗效与ＥＧＦＲ突变明显相关。中国大陆ＮＳＣＬＣ的腺癌患者的ＥＧＦＲ突变率为４３％，远高于欧美ＮＳＣＬＣ患者的１０％［１１］。意大利的Ｍａｒｃｈｅｔｔｉ分析了８６０例肺癌患者的ＥＧＦＲ突变情况，传统腺癌（没有支气管肺泡癌成分）的ＥＧＦＲ突变率为６％，ＢＡＣ的ＥＧＦＲ突变率２６％，非黏液性ＢＡＣ突变率为３２％，黏液性ＢＡＣ没有突变，非吸烟ＢＡＣ的ＥＧＦＲ突变率高达５７％［１２］。结合韩国和日本Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ一线治疗ＮＳＣＬＣ的经验，可考虑将支气管肺泡细胞癌列为ＥＧＦＲ ＴＫＩ一线治疗的靶对象。
８ 共识八：只有极少部分的支气管肺泡细胞癌能从肺移植中获益
共识级别：３级。
Ｐｅｒｒｏｔ报道了一项国际多中心肺移植观察项目，３３个中心报告了６９例肺癌肺移植，占同期所有肺移植的０．９％，其中明确为支气管肺泡细胞癌进行肺移植的有２６例，其他４３例为终末期肺病伴肺癌（其中７例为偶然发现的多结节病灶型支气管肺泡细胞癌）。２６例支气管肺泡细胞癌肺移植的手术死亡率为１５．４％（４／２６），均发生在单肺移植的患者。复发率为５９％（１３／２２），中位复发时间１２个月，５年生存率３９％，１０年生存率３１％。对于终末期肺病伴肺癌的肺移植，Ⅰ期肺癌的５年实际生存率５１％，复发率为２２．７％（５／２２）；多结节病灶型支气管肺泡细胞癌的５年生存率２３％，大部分患者出现复发，但８８％的复发局限在移植肺且生长缓慢。其他期别的肺癌移植者大部分［６４％（９／１４）］于１年内死于癌复发转移［１３］。
从以上的资料可看出，只有极少部分的支气管肺泡细胞癌可能从肺移植中获益。因此，对任何拟进行肺移植的支气管肺泡细胞癌，均需在ＥＧＦＲ ＴＫＩ和肺移植之间小心论证。对支气管肺泡细胞癌而言，肺移植可能只适合对ＥＧＦＲ ＴＫＩ原发或继发耐药的患者。
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Ｗｅｓｔ Ｈ， Ｆｒａｎｋｌｉｎ ＷＡ， ＭｃＣｏｙ Ｊ， ｅｔ ａｌ． Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ａｄｖａｎｃｅｄ ｂｒｏｎｃｈｉｏｌｏａｌｖｅｏｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ： Ｓｏｕｔｈｗｅｓｔ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ Ｓｔｕｄｙ Ｓ０１２６ ［Ｊ］． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ， ２００６，２４（１２）：１８０７－１８１３．
Ｌｅｅ ＤＨ， Ｈａｎ ＪＹ， Ｌｅｅ ＨＧ， ｅｔ ａｌ． Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ ａｓ ａ ｆｉｒｓｔ-ｌｉｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ａｄｖａｎｃｅｄ ｏｒ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ｏｆ ｔｈｅ ｌｕｎｇ ｉｎ ｎｅｖｅｒ-ｓｍｏｋｅｒｓ［Ｊ］． Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ， ２００５，１１（８）：３０３２－３０３７．
Ｗｕ Ｙ， Ｚｈｏｎｇ Ｗ， Ｌｉ Ｌ， ｅｔ ａｌ． ＥＧＦＲ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ｃｈｉｎｅｓｅ ＮＳＣＬＣ?Ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ ｐａｔｉｅｎｔ ｄａｔａ ｆｒｏｍ ５ ｍｅｄｉｃａｌ ｃｅｎｔｅｒｓ ｉｎ Ｃｈｉｎａ ［Ｊ］． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ， ２００６，２４（１８Ｓ）：７１８７．
Ｍａｒｃｈｅｔｔｉ Ａ， Ｍａｒｔｅｌｌａ Ｃ， Ｆｅｌｉｃｉｏｎｉ Ｌ， ｅｔ ａｌ． ＥＧＦＲ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｎｏｎ-ｓｍａｌｌ-ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ： ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ａ ｌａｒｇｅ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｃａｓｅｓ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ ｒａｐｉｄ ａｎｄ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｗｉｔｈ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｎ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ［Ｊ］． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ， ２００５，２３（４）：８５７－８６５．
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