乳癌手术前后内科治疗最佳策略的讨论

 

二十世纪70年代，乳腺癌术后辅助治疗的开始应用，随着药物发展和新的治疗理念不断引入，乳腺癌患者术后复发率明显下降，总生存期也明显延长，很多患者得到了治愈。30年来数百项随机对照的辅助治疗临床研究，及由此汇总进行的Meta分析明确了乳腺癌辅助内分泌治疗、卵巢切除和辅助化疗的作用，它们的合理应用使乳腺癌的复发和死亡危险度下降超过50%[1]。最近几年来，乳腺癌在辅助化疗、绝经后患者辅助内分泌治疗及分子靶向治疗的研究进展，使得乳腺癌治疗已经跨越经验治疗时代，更应重视循证医学。而当术前新辅助治疗成为热点时，有很多问题需要我们讨论解决。因此乳腺癌诊治就更需要从治疗指南到临床实践，从临床实践到专家共识。国际上乳腺癌治疗领域有影响力，并被临床普遍接受的有欧洲的St.Gallen早期乳癌治疗专家共识和美国国家癌症网(NCCN)治疗指南。在临床肿瘤学知名专家孙燕院士倡导和直接指导下，我国学者本着学习和保持国际治疗指南的科学性和先进性，结合中国具体国情的修订原则，专家组充分讨论后颁布了我国首部“乳腺癌骨转移临床诊疗专家共识”和“中国版NCCN乳癌临床实践指南”。本文结合亲身参与讨论并执笔撰写指南，学习、实践专家共识和治疗指南的体会，并合2007年St.Gallen会议最新信息，介绍目前乳腺癌手术前后治疗的基本原则，解读治疗指南，讨论“围手术”乳腺癌治疗的若干热点问题。 广州医学院附属肿瘤医院胸外科薛兴阳

　　一、　术后辅助内分泌治疗

　　NCCN指南中规定了哪些患者需要辅助化疗、辅助内分泌治疗。根据St. Gallen 2007中的相对复发风险的新定义，早期乳腺癌辅助治疗选择的基本原则发生了改变，首先考虑肿瘤对内分泌治疗的反应性，分为内分泌治疗有反应、内分泌治疗无反应、内分泌治疗反应不确定。

　　TAM目前仍然是内分泌治疗反应性乳腺癌患者术后辅助治疗的标准药物。1998年Lancet 的一篇荟萃分析[13]，包括有37000例患者的55个临床试验结果，得出的明确结论是：内分泌治疗反应性乳腺癌，术后5年TAM治疗可以减少47%的复发率和26%的死亡率，且疗效不依赖于年龄、月经状态、淋巴结是否有转移及既往是否曾接受化疗。当然，TAM作为雌激素受体的部分激动剂，在能防止骨质丢失[14]同时，也存在增加子宫内膜癌、血栓栓塞疾病患病风险增加的威胁[15]。另外，大约有10%-20%的乳腺癌患者对TAM可能是耐药的，也就是说在接受TAM治疗的5年内，可能出现复发转移[16]。NSABP-14研究[17]显示在5年TAM辅助治疗结束后，继续延长TAM治疗至10年不能进一步改善生存，不良反应反而有所增加。

　　二十世纪90年代上市的第三代芳香化酶抑制剂，如来曲唑、阿那曲唑、依西美坦，具有选择性更高、作用更强、不良反应轻的优点。芳香化酶抑制剂在绝经后乳腺癌患者术后辅助治疗领域取得显著成效。国际多中心随机对照研究，ATAC试验证明5年阿那曲唑比5年三苯氧胺疗效更好，BIG 1-98试验证明5年来曲唑比5年三苯氧胺疗效更好，MA-17试验证明5年三苯氧胺后再用5年来曲唑的疗效进一步提高。B-33试验证明5年三苯氧胺后再用5年的依西美坦疗效进一步提高。而IES-031研究证明在2-3年三苯氧胺治疗后，序贯使用依西美坦比继续使用三苯氧胺能显著提高疗效，改善患者预后，表明绝经后辅助内分泌治疗的不同阶段开始使用新一代的芳香化酶抑制剂，都能取得较好疗效，这些研究都对5年三苯氧胺的治疗地位提出挑战[18, 19, 20, 21]。 

　　欧美乳腺癌内分泌治疗的临床研究因就诊患者年龄关系而偏重于绝经后患者，但我国乳腺癌绝经前较多。而卵巢功能抑制(OFS)治疗绝经前晚期乳腺癌早有成功经验。卵巢功能抑制可以采用卵巢切除术、放射去势术和药物性卵巢功能抑制。以诺雷德(Zoladex)为代表的药物性卵巢功能抑制，克服了手术和放疗去势的缺点，并且卵巢功能抑制是可逆的，所以更能为年轻患者所接受。我们在2001年10月提出药物性卵巢功能抑制联合第三代芳香化酶抑制剂治疗绝经前受体阳性乳腺癌的新思路，开展临床研究，创新性的治疗思路已显示了良好效果[22, 23]。

　　目前为止，三苯氧胺仍然是乳腺癌辅助内分泌治疗的基本药物，绝经后患者不同阶段加用第三代芳香化酶抑制剂，疗效优于单用三苯氧胺5年。

　　综上所述，对于绝经后激素受体阳性患者，术后辅助内分泌治疗可以选择：(1) 术后5年阿那曲唑或来曲唑；(2) 三苯氧胺2－3年后，再序贯使用2－3年依西美坦或阿那曲唑；(3)　三苯氧胺5年后，后续强化使用来曲唑5年；(4)　各种原因不能承受芳香化酶抑制剂治疗的患者，仍然可以用三苯氧胺5年。

　　绝经前激素受体阳性患者，术后辅助内分泌治疗可以选择：(1)　低危患者可以使用三苯氧胺5年。(2)　先用三苯氧胺2－3年，如进入绝经后可以改用芳香化酶抑制剂。(3)　如果三苯氧胺2－3年后依然未绝经，可以继续使用三苯氧胺至5年，如5年后进入绝经后，再用5年来曲唑作为后续强化治疗。(4)　 对部分不适合用三苯氧胺治疗，或有高危复发转移因素的绝经前患者，可以考虑在有效的卵巢功能抑制(手术切除或药物)后，参照绝经后女性的原则，选择使用芳香化酶抑制剂作为辅助治疗。

　　尽管已经有超过3000例患者的随访结果证实芳香化酶抑制剂在辅助治疗中的优势，但临床应用中依然有不少困惑，就目前临床中经常遇到的若干问题，我们认为：(1)　TAM的治疗作用和地位依然，5年治疗后随访15年的死亡风险还能下降。(2)　AI绝经后疗效确定，安全性可靠，高血脂、心血管不良事件并不严重，ER阳性患者的PR状况、Her-2表达对疗效是否有影响目前并无明确结论。(3)　AI不同用法之间疗效比较研究正在进行，最佳的疗程尚未确定。对某些低危病人可以先用2-3年甚至4-6年的TAM后在考虑使用 AI。 (4) 不同AIs临床研究结果中疗效和安全性的差别，提供有意义的研究信息，但不改变临床用药决策。(5)　绝经前内分泌治疗的问题比较多，定论的结果不多，部分绝经前患者，可以考虑在有效的卵巢功能抑制后，参照绝经后女性的原则，选择使用芳香化酶抑制剂作为辅助治疗。但选择哪一类的患者，何时选用等问题专家组还缺乏共识意见。

　　二、　术后辅助化疗

　　Bonadonna教授随访30年的临床研究结果[2]显示乳腺癌术后CMF化疗可以改善无病生存和总生存，确立了乳腺癌术后辅助化疗的地位。随着抗肿瘤药物的发展，蒽环类药物问世，临床研究证实含蒽环类的化疗方案优于经典的CMF方案。含蒽环类药物的方案常用的有三药方案如CAF/CEF和两药方案如AC/EC，在欧洲和加拿大多推荐三药方案，美国多推荐两药方案，两种方案孰好并无比较。蒽环类药物的疗效和剂量是相关的，但研究证实达到一定剂量后继续增加剂量，疗效并不增加，而毒性增加。目前对于AC/EC化疗推荐的阿霉素剂量是60mg/m2，表阿霉素剂量是90-100mg/m2。常见的近期不良反应包括血液学毒性和非血液学毒性都是可逆并可控的。值得注意的是两个可能的长期毒性：心功能衰竭和继发白血病，但发生率较低，约1%左右[3, 4]。

　　在蒽环类药物为基础的辅助化疗方案基础上，序贯或同时合并紫杉类药物的研究证明更好地延长乳腺癌患者的生存。其中CALGB9344[5]和NSABP B28[6]两个大型研究(每个研究入组患者超过3000例)证实了对于淋巴结阳性患者，在4周期AC化疗后序贯4周期紫杉类药物的作用。CALGB9344研究随访69个月的结果显示，无论是DFS(无进展生存)和OS(总生存)均获益。而NSABP B28经历了与CALGB9344研究相似的随访期后，序贯4周期紫杉类药物的作用体现于DFS得以延长，但OS未见与对照组的优势。当然也有学者质疑这种优势可能来自于试验设计中，加用紫杉醇组化疗周期更多。

　　PACS01研究[7]考虑了上述因素，设计相同治疗周期的两组比较，观察淋巴结转移阳性乳腺癌患者，3周期FEC化疗后序贯3周期多西紫杉醇与6周期FEC化疗比较，是否有益。研究总计入组了1999例患者，结果显示序贯3周期多西紫杉醇可以改善DFS和OS。但是亚组分析显示对于淋巴结转移为1-3个和老年患者(年龄>50岁)未见明显益处。BCIRG001研究[8]证实6周期TAC(多西紫杉醇＋阿霉素＋环磷酰胺)辅助化疗，较6周期FAC化疗能明显降低淋巴结转移阳性乳腺癌患者的复发率和死亡率。亚组分析显示对于淋巴结转移1-3个患者，这种优势与激素受体状态和HER2状态无关。但是TAC化疗组有更多的中性粒细胞减少性发热，最好给予预防性G-CSF支持治疗。

　　E2197研究中[9]比较紫杉类与蒽环类联合应用(AT 多西紫杉醇 60mg/m2/阿霉素60mg/m2)与AC化疗(阿霉素 60mg/m2/环磷酰胺 600mg/m2)，中位随访59个月的结果显示无论DFS还是OS两组均无明显差别，而AT组中性粒细胞减少性发热发生率更高。分析此项研究未显示出差别的原因可能是AT联合组中多西紫杉醇的剂量偏低。RAPP-01研究[10]同样比较AT与AC方案，与E2197不同之处将AT方案中的多西紫杉醇剂量提高到了75mg/m2，但试验进行中由于AT组出现更多的中性粒细胞减少性发热，并有3例患者死亡，试验提前中止了。因此究竟AT化疗应该用什么样剂量，目前还没有循证医学的证据。

　　Hryniuk等在80年代提出了剂量强度的概念，即不论给药途径、用药方案如何，疗程中单位时间内所给的药物剂量。抗癌药物杀灭肿瘤细胞遵循“一级动力学”的规律，即一定量的抗癌药物杀灭一定比率而非固定数量的肿瘤细胞。因此较常规时间间隔的化疗，提出密集化疗概念，即缩短化疗间隔时间。CALGB 9741研究[11]即比较了常规化疗与密集化疗疗效差别。该研究比较了2周间隔化疗和常规3周间隔化疗，2周间隔化疗时予以G-CSF支持。36个月的中位随访结果显示，2周间隔化疗获得更长的DFS和OS，且未见由于毒性反应导致的死亡，心脏毒性和继发白血病也未见增加。

　　对于术后行辅助治疗患者，治疗时已无具体病灶，无法准确判断疗效。我们必须严格根据循证医学的结论来决定辅助治疗方案。上述的几项临床研究均是基于大组患者、长期随访的结果。最近几年通过大量回顾性分析，愈来愈多证据支持激素受体阴性的患者可能更能从化疗获益。因此2005年St.Gallen共识关于早期乳腺癌辅助治疗选择的基本原则，提出首先要考虑肿瘤对内分泌治疗的反应性，分为内分泌治疗有反应、内分泌治疗无反应、内分泌治疗反应不确定。根据影响复发转移的危险预后因素将患者分为低度危险、中度危险和高度危险，给予不同类别的药物治疗方案。

　　低度危险的定义：患者术后腋淋巴结阴性，并同时具备以下所有特征：pT≤2cm、病理分级1级、未侵犯肿瘤周边血管、HER-2(-)、年龄≥35岁。化疗方案可以选择：CMF×6周期或AC / EC×4-6周期。

　　中度危险的定义：① 腋淋巴结阴性，并至少具备以下特征中的一项： pT＞2cm、病理分级为2－3级、有肿瘤周边血管侵犯、HER-2基因过表达或扩增、年龄＜35岁。② LNM 1－3 和HER-2(-)。可以选择的方案有： FAC / FEC × 6 。注意Her-2低表达的腋淋巴结1-3个阳性的患者也列在中危患者，治疗方案中并没有含紫杉类药物。

　　高度危险的定义：① 腋LNM 1－3和HER-2 (+)；② 腋LNM>3。可以选择的化疗方案有：AC→T(AC 序贯紫杉醇)，FEC × 3 → T × 3 (FEC 序贯多西紫杉醇)，TAC(多西紫杉醇/多柔比星/环磷酰胺)，A→T →C。也可以在G-CSF支持下采用每两周一次的剂量密集化疗[4]，dd AC×4 → dd T×4 ；或ddA→ddT→ddC (多柔比星序贯紫杉醇序贯环磷酰胺)。

　　早期乳癌辅助化疗的目标应该是争取治愈，所以选择方案更要强调遵循指南，提倡规范，临床实践中应该注意：(1)　标准方案包括标准药物、标准剂量、标准治疗间隙和标准治疗疗程；(2)　腋结阴性患者辅助治疗不建议使用紫杉类；(3)　即使腋结1-3个的中危患者，蒽环类足量化疗(CEF 6周期)效果也可能优于加用紫杉类 (AC-T)；(4)　辅助治疗中蒽环类和紫杉类序贯应用比同时用效果可能更好 (A-T > AT)；(5)　在辅助治疗阶段，紫杉醇和多西紫杉醇的治疗效果差别并不大；(6)　现有化疗选择多数基于淋巴结数目，未来分子分型提供更多精确选择。

　　三、　术后辅助生物治疗

　　乳腺癌术后辅助生物治疗的代表药物是赫赛汀，是以HER2为靶点的治疗。已有研究显示对于HER2过表达乳腺癌患者，其复发转移风险是阴性患者的2-3倍，因此对于HER2过表达患者早期给予充分治疗，才能争取治愈机会。近两年，国际多中心研究NASBP-31、NCCTG N9831、BCIRG006和HERA相继公布了研究结果，四项研究总计入组13000名早期HER2过表达乳腺癌患者，结果表明赫赛汀在乳腺癌术后标准辅助治疗基础上提高了疗效。
   
　　将NASBP-31和NCCTG N9831的数据合并分析报告结果示[24]，化疗联合赫赛汀的3年无病生存率是87.1%，对照组是75.4%(95% CI 8.1%-15.4%)，风险比是0.48(P< 0.0001)。HERA研究提供了1年赫赛汀治疗与观察组结果[25]，经1年随访，2年无复发生存率赫赛汀组和观察组分别是85.8%和77.4%，风险比是0.54 (P<0.0001)，亚组分析显示无论淋巴结转移状况、辅助化疗方案如何、年龄及受体状态如何，应用赫赛汀均可获益。但两组总的生存率目前还无差别(P＝0.26)。由于1年赫赛汀治疗明显好于观察组，现HERA研究中的观察组患者全部转入治疗组中。而1年与2年用药组的对比结果预计到2008年公布。2005年12月发布的BCIRG006研究23个月随访结果显示[26]，无病生存的危险比，在AC序贯多西紫杉醇联合赫赛汀治疗组为0.49(P＝0.00000048)，在多西紫杉醇＋卡铂＋赫赛汀组为0.61(P=0.00015)(均与AC序贯多西紫杉醇组比较)。

　　以上几项研究证实了赫赛汀能使复发风险下降39%－52%，对HER2阳性患者的治疗具有里程碑的意义。因此2006年NCCN治疗指南已将赫赛汀列入HER2阳性乳腺癌的推荐辅助治疗。但临床应用HER2的规范检测特别重要，HER2的检测方法有：(1)免疫组织化学法(IHC)：成熟的技术、快速同时得到许多病例结果、读片较为简单、成本80-120元/例。(2) 色素原位杂交法(CISH)：操作和判读方法与IHC相似，同时可以进行组织学评估，国内有多家中心可以进行，检测成本约1500 元/例，但项目开展时间不长，临床意义有待进一步评估。(3)荧光原位杂交法(FISH)：准确、重复性好与疗效相关性好，但需置备荧光显微镜等设备，操作者需非常有经验，检测费用较高 3000 元/例，国内可行此项检测的单位少。

　　四、　术前新辅助治疗

　　乳腺癌的术前新辅助治疗，目前普遍认为目的是降低肿瘤分期、争取保乳手术机会，同时起到体内药敏试验的作用。那么与辅助治疗相比究竟在改善患者生存方面有无优势呢？几项III期临床研究比较了术前新辅助化疗与采用相同化疗方案的术后辅助化疗。主要研究终点都是DFS和OS。NSABP B-18研究[27]入组了1523例T1-3N0-1M0的乳腺癌患者，随机分组为术前4周期AC化疗和术后4周期AC化疗。9年随访结果显示新辅助治疗组和辅助治疗组的DFS和OS均无差别。但是行新辅助化疗组的患者行保乳手术的比例更高。对于新辅助治疗组中获得病理完全缓解(pCR)的患者，5年的DFS、OS和RFS(无复发生存)均优于其他组患者。最近的一项Meta分析了包括3946例患者的9项随机研究，尽管几项研究中的pCR率差别较大，但是新辅助化疗和辅助化疗在疾病进展、远处转移和死亡率上均无差别[28]，优势也体现在保乳手术比例。因此这些分析给予我们的提示即术前化疗能够使保乳手术术式更易开展，能够更好保持患者体型，提高患者的生活质量。

        由于新辅助化疗还有体内药敏试验作用，因此选择合适的方案非常重要。NASBP B-27研究证实在术前AC化疗基础上加入紫杉类药物与单用AC化疗比较，可以提高pCR率，而pCR率提高预示生存的改善。另外一些研究也支持术前新辅助化疗中应用蒽环类和紫杉类药物。但是对于一些低危患者术前应用紫杉类药物是否合适还有待商榷。对于HER2过表达的患者，赫赛汀在新辅助治疗中扮演的角色目前仅有一些II期临床研究结果，总体来看，赫赛汀联合化疗的pCR率可达12%－45%[28]。ER/PR阳性的患者，新辅助治疗可以考虑内分泌治疗，目前还没有比较新辅助化疗与新辅助内分泌治疗的III期临床研究，但一般认为新辅助化疗的pCR率更高。新辅助内分泌治疗是新辅助治疗的治疗选择之一，特别对于老年患者、一般情况较差和合并其他多种疾病的患者更为适用。

　　过去十年来乳腺癌术前新辅助化疗越来越多，尽管研究证实新辅助化疗与辅助化疗相比并无生存优势，但是提高了保乳手术率，同时检验了化疗方案的疗效。未来研究重点是更好的判定哪些患者能从新辅助治疗中最大获益。但是新辅助治疗还有很多有待解决的问题，如最佳的药物方案和合适的用药周期，合理的疗效评价手段和准确的手术时机，不同疗效患者的术后治疗等等。

　　随着人类对肿瘤发生发展机制认识的逐渐深入，各种基因组学、蛋白质组学新技术的发展，加上更多临床研究积累的经验，乳腺癌治疗已经进入各个阶段和各个手段都有基本需求和更高追求的时代。我们应该提倡针对不同阶段的乳腺癌，采取不同的治疗策略：治疗复发转移患者，要细水长流，争取延年益寿，治疗要温和温柔；治疗早期术后患者，要把握机会，争取治愈，治疗要标准规范；术前新辅助治疗，治疗要积极准确，争取快速缩小病灶，追求更高的病理学缓解和保乳机会。最终使乳腺癌综合治疗在不同阶段，合理使用不同手段，最终达到“真正的个体化治疗”。