乳腺癌内分泌治疗的现状

    乳腺癌是内分泌依赖性肿瘤，雌激素的长期刺激对乳腺癌的发生具有重要作用。100多年前人们就采用卵巢切除来治疗晚期乳腺癌。20世纪70年代抗雌激素药物――三苯氧胺（他莫昔芬）的临床应用，开创了乳腺癌内分泌治疗的新时代。内分泌疗法毒副作用小、方便患者服用，临床效果与化疗相似。

1 内分泌治疗简史广州医学院附属肿瘤医院胸外科薛兴阳

    1895年，Beatson对3例晚期及复发性乳腺癌采用卵巢切除术使肿瘤得到控制，开创乳腺癌内分泌治疗的先河；20世纪50～60年代，人们仍较多应用外科手术切除内分泌器官（卵巢、肾上腺、垂体）或放射方法来治疗晚期乳腺癌。但这些内分泌疗法有很多毒副作用，临床上仅1/3患者有效。由于一些新的内分泌疗法的出现，通过手术和放疗方法在乳腺癌内分泌治疗中的地位逐渐下降，目前已极少采用。

    20世纪30～40年代内分泌药物开始用于乳腺癌治疗，到20世纪60～70年代，雌激素受体的发现和分离，以及三苯氧胺的应用，推动了内分泌药物在乳腺癌治疗中的应用进程。随着对乳腺癌细胞内雌激素受体复合物机制的深入研究，内分泌药物的应用日趋成熟。目前，可供选择的内分泌药物有抗雌激素制剂、孕酮制剂、芳香化酶抑制剂、促黄体激素释放激素类似物、孕酮制剂和雄性激素等。内分泌疗法可用于各期乳腺癌的治疗，甚至用于某些高危人群的乳腺癌预防。

2 内分泌治疗的疗效

    内分泌治疗的疗效与内分泌功能状态无关，而与肿瘤细胞的分化及激素受体状况有关，癌细胞胞浆和胞核内激素受体含量越高，内分泌治疗效果越好。通过内分泌治疗，只要病例选择得当，疗效并不比化疗差；而内分泌治疗的毒、副反应较化疗明显减少，利于巩固性治疗；患者的生存质量高。

    内分泌治疗可降低非转移性乳腺癌的术后复发率和死亡率，相对于化疗有一定优势。早期乳腺癌临床实验协作组荟萃分析结果表明，辅助化疗总体可降低24%的年复发率和15%年死亡率。而雌激素受体阳性乳腺癌患者，术后辅助应用5年三苯氧胺的效果相当显著，总体可分别降低47%的年复发危险及26%的年死亡危险。40岁以下妇女复发和死亡危险分别下降54%和52%，不亚于任何年龄组。不论腋窝淋巴结有无转移，三苯氧胺同样有效。

    内分泌治疗在晚期转移性乳腺癌治疗中亦有优势地位。研究发现，未经选择的转移性乳腺癌病例20%～30%对内分泌治疗有效，ER阳性者50%～60%对内分泌治疗有效，ER和PR均阳性者内分泌治疗有效率为可达75%以上。而ER、PR均为阴性者，有效率10%左右。内分泌治疗的毒副作用明显小于化疗者。对于晚期乳腺癌患者，内分泌治疗不至于因治疗而降低其生活质量，且疗效维持时间较长，对一种内分泌治疗药物产生耐药后，再选择其他药物仍然有效，因此可普遍应用于晚期乳腺癌的治疗。

    传统上内分泌治疗药物被认为是一种“抑制癌细胞生长的药物”，即让癌细胞处于“休眠期”，但研究发现内分泌治疗可以诱使癌细胞自杀――癌细胞凋亡。这可能是因为这些药物改变了细胞的内环境。

3 常用的内分泌治疗药物

3.1  雌激素受体调节剂  早期人们把这类药物叫做抗雌激素药物或雌激素受体抑制剂。其作用机制是药物和雌激素受体（ER）结合，使雌激素无法和ER结合而起作用，即竞争性抑制作用。近年来的研究发现，它是一种雌激素受体调节剂，在身体的某些部位（如乳房）起抑制作用，而在另外一些部位又表现和雌激素一样。常用的药物有三苯氧胺（他莫昔芬、TAM）、托瑞米芬（枢瑞、法乐通）、雷洛昔芬（LY139481）等。

    三苯氧胺应用于乳腺癌的治疗开始于20世纪70年代，对ER阳性患者有效率达60%左右。雌激素受体阳性的乳腺癌患者术后辅助应用5年三苯氧胺，疗效十分显著，总体可分别降低47%的复发率和26%的死亡率。术后辅助化疗后再序贯应用5年三苯氧胺，较应用一种治疗方法可进一步降低死亡率和复发率。

    三苯氧胺为低毒性的内分泌一线用药，对绝经前、后的妇女均有较好治疗作用，一般不主张与其他内分泌治疗药物合用。三苯氧胺的推荐剂量为20mg/d。剂量增加，疗效并不增加，而毒性却极大地增加。大规模临床试验表明，应用三苯氧胺的最佳疗程是术后服药5年，延长使用时间，疗效增加不明显，而毒副作用明显增加。此外，三苯氧胺还可以减少对侧乳腺癌的发生率以及降低高危妇女的患乳腺癌的风险。

    三苯氧胺较常见不良反应有潮热（10%～20%）、恶心、呕吐（10%）、阴道分泌物增加，阴道干燥、外阴瘙痒、不规则阴道出血、视网膜病变引起的视力减退以及肝功能损害（如转氨酶升高、脂肪肝等）、闭经和血管栓塞和静脉炎等。较严重的不良反应是发生子宫内膜癌的危险性增加，服用5年者，发生子宫内膜癌的危险性增加3～4倍，定期妇科检查或子宫B超可起到一定预防作用。

    托瑞米芬是三苯氧胺的类似物，与三苯氧胺有相似的雌激素和抗雌激素活性，Ⅲ期临床试验已证实，在转移性乳腺癌的一线治疗中，托瑞米芬组和三苯氧胺组的有效率相似，但托瑞米芬的毒副作用较轻。在非转移性乳腺癌的辅助治疗中，托瑞米芬组和三苯氧胺组疗效相似。在应用三苯氧胺有较大毒副作用时，可考虑应用托瑞米芬。

    雷洛昔芬是选择性雌激素受体调节剂（SERM）的一种，SERM是指抗雌激素药物在有些部位（如肿瘤）起到阻断ER的作用，而在另一些部位（如骨骼、心血管）则起到刺激ER的作用。雷洛昔芬对ER有高亲和力，对乳腺和子宫有抗雌激素样作用，而对骨骼、血管内皮平滑肌细胞显示雌激素样作用，所以过去常被用来预防老年女性的骨质疏松和降低血清胆固醇。临床治疗效果显示，雷洛昔芬可降低ER阳性乳腺癌的复发率，而子宫内膜癌的发生率并不增加，反而有轻度降低。雷洛昔芬无明显毒副作用，对肝功能无影响。

3.2  芳香酶抑制剂或灭活剂  绝经后女性体内雌激素主要来源于卵巢外的雄激素向雌激素的转变，这种转变需要有芳香化酶的作用，主要在肾上腺完成。而芳香酶抑制剂或灭活剂可阻断绝经后女性体内雌激素的来源。所以可用于绝经后女性乳腺癌患者。临床上应用的芳香化酶抑制剂有氨基导眠能（氨鲁米特，AG）、兰他隆（福美司坦，formestane）、来曲唑（芙瑞、弗隆，letrazole）、瑞宁得（阿那曲唑，anastrozole）等，芳香酶灭活剂有依西美坦。

    AG为第一代芳香化酶抑制剂，能阻断肾上腺分泌的雄烯二酮向雌酮的转变，主要用于绝经后晚期乳腺癌的治疗。三苯氧胺治疗失败后用AG做二线治疗者，有效率达50%。AG的选择性抑制作用差，故应用氨鲁米特时需同时应用氢化可的松或泼尼松。AG的主要毒副作用是疲乏、烦躁、眩晕等。目前此药已近淘汰。

    兰他隆是一种非竞争性芳香化酶抑制剂，属于第二代芳香化酶抑制剂。兰他隆需肌注给药，有微弱的雄激素活性。一般作为二、三线治疗药物。对AG治疗失败患者，改用兰他隆缓解率分别为10%和21%。

    来曲唑和阿那曲唑属第三代芳香化酶抑制剂，具有高选择性、不影响糖皮质激素、盐皮质激素和甲状腺的功能等特点，故应用来曲唑时，不需加用肾上腺皮质激素。来曲唑用于绝经后晚期乳腺癌的治疗，疗效优于甲地孕酮或AG，且毒副作用较少。此药用作绝经后妇女乳腺癌的辅助治疗疗效优于三苯氧胺，故已用作绝经后、受体阳性妇女的第一线用药。常用剂量为2.5mg/d。术后辅助用药时间，一般为2～5年。常见的毒副作用有皮肤潮红、阴道干涩、胃肠道功能紊乱（厌食、恶心、呕吐、腹泻）、乏力、关节痛或强直、嗜睡、头痛、皮疹等，通常易为病人耐受。

    依西美坦为芳香化酶失活剂，主要用于绝经后、受体阳性妇女，其他芳香化酶抑制药治疗失败的复发、转移性乳腺癌及术后辅助治疗。

3.3  黄体激素释放素类似物（LHRH-a）  卵巢分泌的雌、孕激素受脑垂体分泌的促性腺激素（卵泡刺激素和黄体生成素）调控。黄体激素释放素类似物的作用相当于药物性脑垂体切除。LHRH-a作用机制是与垂体促性腺激素释放激素的受体结合，使促性腺激素分泌受抑制，达到选择性药物垂体切除、全面抑制卵巢功能的目的，使绝经前妇女体内雌激素达到绝经后妇女体内雌激素水平，用药后患者停经。目前药物有戈舍瑞林（诺雷德，Zoladex，Goserrlin）、亮丙瑞林（Leuprorelin，抑那通）。临床上应用的“双德”疗法是指，每月1次诺雷德肌肉注射，然后服用瑞宁得，主要用于绝经前高危病人及复发、转移的乳腺癌病人。一般停止用药后，月经可自然恢复。LHRH-a的主要不良反应为停经综合征（即更年期综合征），表现为烦躁、忽冷忽热、易激动、失眠等。

3.4 孕酮类药物  孕酮类药物的主要作用为拮抗雌激素，对抗雌激素对乳腺及子宫内膜的作用。它抑制了垂体前叶分泌的催乳素，发挥抗乳腺癌的作用。另外，孕酮类药物可以促进蛋白质合成、改善食欲，适用于晚期特别是有恶液质的病人。孕酮对绝经后激素受体阳性者疗效较好，一般绝经年限越长疗效越好，闭经10年以上者有效率达43%，而绝经5年以下者有效率仅为20%。三苯氧胺治疗失败者应用孕酮治疗有效率达26%，而孕酮治疗失败后应用三苯氧胺有效率仅为0.5%，故孕酮常用作二线内分泌治疗药物。常用的药物有甲地孕酮（美可治、宜利治，MA）和甲孕酮（曼普斯同、倍恩，MPA）。一般认为，甲地孕酮和甲孕酮作为内分泌治疗药物，可达到与三苯氧胺同等疗效，但由于毒副作用较多，临床上主要作为进行性及复发、转移性乳腺癌的治疗用药。

3.5 雌激素  雌激素治疗乳腺癌的作用机制是通过机体内分泌环境的改变而限制癌细胞的生长。雌激素常用于治疗绝经后5年以上患者，尤以去势治疗有效而又复发恶化者效果较好，对雌激素受体阳性者的有效率可达55%～60%，治疗皮肤、软组织转移有效率较高，对内脏及骨骼转移有效率较低。目前临床应用的雌激素制剂为己烯雌酚，雌激素的不良反应较多，一部分还可造成肿瘤的发展，现在已较少应用。

3.6  雄激素  雄激素可抑制垂体的促生殖腺激素，从而抑制滤泡刺激素及黄体生成素，进而使乳腺组织萎缩。雄激素对晚期乳腺癌有一定的疗效，对绝经后乳腺癌有效率达20%～31%，对受体阳性者有效率达46%。雄激素治疗不受年龄的限制，治疗骨转移效果较好，有效率达30%。雄激素治疗有效者平均生存期18～20个月，而无效者为7～10个月。常用的雄激素制剂有丙酸睾酮，肌肉注射，至出现男性化倾向。不良反应主要为男性化症状，如声音变粗，出现胡须等，其他尚有高血钙和水钠潴留等，患者常因此而被迫停药，停药后上述毒副作用多可自行消失。

4 如何选择内分泌治疗

    在乳腺癌的治疗中，内分泌治疗是除手术以外其他各种治疗方法中最古老的方法，也是最常用的方法之一。内分泌治疗与化疗作用机制不同，其副反应较化疗小，维持时间较长，患者有较好的生活质量。乳腺癌是激素依赖性肿瘤，受雌激素及孕激素的调控。雌激素或孕激素受体阳性的病例应用内分泌治疗有较好的效果，而ER、PR阴性效果差，所以，激素受体阴性者一般不考虑用内分泌治疗。同样，如果以往用内分泌治疗对肿瘤有效，疾病再进展的病例，改用其他内分泌药物治疗，其有效率还是比较高。内分泌药物的选择除了根据患者的年龄、病灶部位、手术到复发的间隔时间以及受体测定等因素外，还要根据不同药物的作用机制以及副反应而定。

    以下几点可供选择内分泌治疗时参考：（1）无论是绝经前或绝经后，三苯氧胺是首选内分泌治疗药物，因为它既经济，效果又好，用药期限一般为5年。5年后，如果为绝经者可再序贯应用芳香化酶抑制剂2～5年，效果更佳。（2）对绝经后家庭经济状况较好者，建议首选芳香化酶抑制剂，至少应用2～5年。（3）绝经前高危患者，如经济情况允许，可首先选择“双德”疗法（即诺雷德和瑞宁得联合应用），效果较三苯氧胺为佳。（4）应用三苯氧胺或其他内分泌药物期间，肿瘤复发或转移，或疾病进展，可改用另一种类型的内分泌治疗药物。（5）孕激素类药物作为二线药物，主要用于晚期乳腺癌且其他内分泌药物治疗失败者，特别适用于有恶病质者。（6）内分泌疗法一般在放、化疗结束后序贯用药，通常不采取与放、化疗联合用药。（7）某些老年复发、转移性乳腺癌，可考虑单独使用内分泌治疗。