晚期非小细胞肺癌的维持治疗策略

    随着新药物的不断出现，晚期患者（尤其是某些经过选择人群）的近期疗效得到明显提高，无进展生存（pfs）期得以延长。那么，如何使这些结果转化为最终的生存益处？人们开始作出多种尝试来打破nsclc治疗模式的常规。在病人完成初始化疗既定的周期数后，并达到最大的肿瘤缓解疗效后，是观察等待病情进展再治疗还是继续治疗维持疗效？？“维持治疗”的概念应运而生，并成为肺癌治疗中的新模式。广州医学院附属肿瘤医院胸外科薛兴阳

 

一、维持治疗的基本原理

①goldie和coldman：提早应用无交叉耐药的化疗药物（诱导化疗阶段）能在出现耐药前杀灭更多癌细胞；

②day模型：采用最有效的药物或者方案作为巩固治疗，使疗效达到最优化，理论上可能减缓疾病进展时间，改善疾病相关症状，且副作用相对较小，提示：细胞免疫治疗可从机体免疫环境入手完美解决这一问题。

 

二、继续维持还是换药维持？

　　从维持治疗的起源来看，“继续维持”可能更符合维持治疗的本意，但也有劣势。这是因为在4～6个周期一线化疗之后，残余的肿瘤细胞大部分已是经过选择的“耐药克隆”，此时再用一线方案中的药物进行维持治疗，恐怕收效甚微。因此在许多学者眼中，维持治疗应该特指“换药维持治疗”。而多方面分析均提示，换药维持可能优于继续维持。

    换药维持治疗最为人所诟病的地方是??其是否仅是早二线治疗而已？与二线治疗的疗效是否相似？是否徒然增加了经济代价和不良反应？一项?期临床试验，对一线吉西他滨+卡铂化疗结束后未进展者，随机给予立即多西他赛治疗或病情进展后多西他赛二线治疗。结果显示，前者的pfs期显著延长（5.7个月对2.7个月，p=0.001），os期有延长的趋势（12.3个月对9.7个月，p=0.853）。而若仅对实际上接受了多西他赛治疗者进行进一步分析的话，这种益处就消失了。这说明，若能对患者进行足够密切的随访，确保其在疾病进展时能接受二线治疗，那么换药维持治疗与二线治疗的效果其实是等同的。但事实上这是很难做到的。可见，维持治疗的优势恰恰在于避免了患者丧失二线治疗的机会。

　　因此，对合适的患者进行维持治疗是合理的，并且换药维持可能优于继续维持治疗。

 

三、维持治疗药物

1、晚期非小细胞肺癌维持治疗常用化疗药物及表现：

①紫杉醇，3/4度毒副反应发生率较高；

②长春瑞滨，长春瑞滨维持治疗无法显著延长生存期、严重毒性反应较大；

③多西他赛，多西他赛维持治疗能延缓疾病进展但未显著延长总生存期，对患者生活质量改善不显著；

④健择，健择维持治疗缓解率较高，可显著延长病情恶化进展时间但总生存未达显著性，毒性反应轻微；

⑤swog0023，对于iii期（3期）nsclc同步放化疗维持治疗的swog0023来讲，（相对安慰剂组）吉非替尼用于3期nsclc患者同步放化疗的维持治疗无明显毒副作用增加，但患者生存时间缩短。

2、用于晚期非小细胞肺癌维持治疗的靶向治疗

    靶向药物由于具有副反应小和服用方便等优点，在维持治疗的研究中更加引起人们的关注。目前主要药物有酪氨酸激酶抑制剂（如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）和血管内皮生长因子抑制剂（如贝伐单抗和西妥昔单抗）。

 

四、维持治疗的临床选择

　　维持治疗可能的益处主要是减轻症状、延长生存期；其负面影响主要包括过高的经济代价和额外的副作用。由此，若排除经济因素，假如患者体能状态（ps）良好、由肺癌引发的症状未得到控制，则更可能从维持治疗中获益；而对于ps评分较差者，额外的副作用可能会降低其生活质量，甚至影响生存。

1、ps评分

　　3项吉西他滨维持治疗研究提示了ps的可能影响：2006年托马斯（thomas）等报告的吉西他滨+顺铂后的吉西他滨维持对比观察的?期试验；2010年的吉西他滨+卡铂后吉西他滨维持对比最佳支持治疗的?期试验；2010年的吉西他滨+顺铂后吉西他滨维持对比厄洛替尼维持对比观察的三臂研究ifct-gfpc 0502。其中，仅第2项研究的pfs是阴性结果，这可能与其ps评分较差者比例偏高有关（两组分别为56%和58%）。不过ps对维持治疗的影响可能主要体现在细胞毒药物上，其对不良反应较轻的靶向药物维持治疗影响不大。

2、一线化疗疗效

　　jmen、saturn研究都显示一线化疗后疾病稳定（sd）者的维持治疗益处更大。而在ifct-gfpc 0502研究中，继续维持治疗组却是一线治疗缓解者获益更大。这可能再次体现了换药、继续维持治疗间的差异：前者因采用一线治疗外的药物进行维持，使一线疗效不甚理想的sd者得到进一步提高疗效的机会，而后者则使一线缓解者的疗效得到延续。不过，是否一线化疗疗效与维持治疗的联系也存在药物的差别呢？这需要进一步证实。

3、化疗药物的选择：

    2011年nccn指南推荐（2b类）培美曲塞维持治疗可用于非鳞癌患者继续维持治疗和换药维持治疗。临床试验显示与安慰剂相比，培美曲塞维持治疗可使生存期延长2.8个月，尤其是非鳞癌患者可使生存期延长5.2个月，所以在选择化疗药物维持时，对于非鳞癌患者，培美曲塞应为首选。

4、靶向药物的选择

    2011年nccn指南推荐（2b类）在含铂两药方案一线化疗4-6周期后，可以厄洛替尼换药维持治疗。临床试验显示与安慰剂相比，厄洛替尼维持治疗使生存期延长1个月(12.0个月与11.0个月)，相对于静脉注射靶向药物，厄洛替尼具有口服方便、副作用低、不需要住院等优点，所以临床上是否采用厄洛替尼维持要根据患者具体情况决定。由于厄洛替尼生存期延长优势不大，英国国家卫生与临床优化研究所（nice）今年6月发布指南称，不确定厄洛替尼在其昂贵费用下是否能给患者带来足够获益，故不推荐其用于维持治疗。关于厄洛替尼维持治疗，我们期待更多的临床试验来验证。

    贝伐单抗和西妥昔单抗均作为nccn推荐用于继续维持治疗，由于不是换药维持，一线要与化疗联合4-6周期，非常昂贵的费用、给药的不方便和不能忽视的非血液毒性等，虽然是1类推荐，在我国目前国情下可能只有极少数人能选择。在患者选择上贝伐单抗用于非鳞癌，西妥昔单抗适用于egfr高表达患者。

    有3项临床试验显示，与观察组或安慰剂组相比，吉非替尼维持治疗能延长无疾病进展生存期1.2-2.2个月，有一项研究发现腺癌患者生存期得到延长，我国张力报道的另一项研究分析发现egfr突变患者的无疾病进展生存期延长非常明显(16.6个月与2.7个月)。虽然试验无生存期获益，由于吉非替尼具有与厄洛替尼同样的优点，并且费用相对更低，所以对于特殊人群，如腺癌、女性和不吸烟等egfr突变高发人群，吉非替尼维持治疗可以作为一种选择。