广泛期小细胞肺癌的治疗进展

    概述：自1978年以来，人们对肺癌生物学行为的认识有了长足的进步。二十世纪六十年代以来，小细胞肺癌被看做是一种对化疗、放疗具有独特敏感性的肺癌亚型。最近三十年对于广泛期小细胞肺癌已证实有多种有效的治疗药物及策略，中位生存时间可达约8到12个月。尽管从临床实验中尚未观察到更大的生存获益，但总结出许多教训。换句话说，在一线治疗中联合化疗优于单药化疗，甚至对老年病人及一般状况教差的病人亦如此。其他化疗方案包括三药、四药方案的疗效未能优于由足叶乙甙和铂类组成的两药方案。强化治疗或任何超过四个疗程的化疗或巩固治疗未能改善总生存期，且增加了毒性，包括治疗相关死亡率。新药并非比旧药更为有效，迄今尚未发现非铂类为基础的方案优于铂类为基础的方案。在二线治疗中，单药化疗作为标准治疗，与最佳的支持治疗相比能够提高生存率。在美国随着吸烟人数的稳步下降小细胞肺癌的发病率正逐渐降低。减少烟草的消耗仍然是降低肺癌发病的最佳策略。广州医学院附属肿瘤医院胸外科薛兴阳
 
    在第42届ASCO年会上报道了癌症治疗的诸多进展，但值得关注的是广泛期小细胞肺癌的治疗进展不大。众所周知，自1978年以来尽管未发现生存期的延长，但通过临床实验仍获得了不少治疗经验教训。以下论述并非近30年小细胞肺癌临床研究的详尽回顾，而是总结一些治疗失败的原因。有趣的是，在同时期的非小细胞肺癌临床研究中也有类似教训。最初验证小细胞肺癌化疗敏感性的是在20世纪60年代，由美国退伍军人医院联合完成，主要对晚期肺癌病人作了烷化剂方面的临床研究。70年代至80年代，其他化疗敏感肿瘤，如生殖细胞肿瘤，淋巴瘤，白血病，治疗方面取得了显著进步使人们乐观地认为利用抗肿瘤新药研究，及多种尚未验证的方案治疗小细胞肺癌将取得同样显著的疗效。单纯使用即使最好的支持治疗1年生存率仅3％，而经过3疗程环磷酰胺化疗中位生存时间可延长75天。在此之后于70年代，许多如今已经很少应用的药物，如甲氨喋呤、六甲密胺、罗氮介、卡氮介被证实单药有效。80年代、90年代其他药物如长春新碱、阿霉素、顺铂、足叶乙甙同样经过了广泛的临床试验。近期紫杉烷类、喜树碱类、新长春花碱类、吉西他滨已经过了临床验证。然而，自1972年至1990年关于广泛期小细胞肺癌的21项Ⅲ期随机对照临床研究仅发现中位生存期稍有提高。原因何在？
 
    许多有效的治疗方案使中位生存期为10个月至12个月，1年生存率为35％至45％，2年生存率为10％至20％。但是，并未显示出新药优于老药。例如20世纪90年代到21世纪的表柔比星、异环磷酰胺、长春瑞滨、卡铂以及拓扑异构酶Ⅰ抑制剂疗效并未超过20世纪70年代到80年代的阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、顺铂、拓扑异构酶Ⅱ抑制剂。与非小细胞肺癌相反，新的化疗药物如吉西他滨、紫杉烷类与老药相比没有延长生存期。
 
    足叶乙甙加顺铂是美国标准治疗方案。
    对于单纯化疗的广泛期小细胞肺癌EP方案具有协同作用，耐受性好，与其他化疗方案相比生存期相同或有所延长。EP方案使用方便，毒副反应少，所以一直是标准治疗方案。卡铂有效率与顺铂相当且毒副反应少，因此常用于代替顺铂。最近日本肿瘤协作组织公布了一项随机临床研究结果，比较EP方案与伊立替康联合顺铂方案。实验提前终止，共154例（原计划230例),随机分组，观察到接受IP方案化疗者具有明显的生存优势（中位生存期12.8个月比9.4个月；2年生存率19.5%比5.2%;p值0.02）。证实了Ⅱ期临床研究结果。EP方案主要毒副反应为中性粒细胞减少而IP方案为致命性腹泻。药物基因组学的差异导致相同的化疗方案在日本、美国出现毒性及有效率上的不同。为在美国人中证实日本肿瘤协作组织的临床实验结果，西南肿瘤组织进行了一项大规模、随机研究。然而，另一项由北美州最先发起的临床实验报道改良后每周用药的IP方案与EP方案生存率相当。Eckhardt et的另一项研究报道口服拓扑替康联合顺铂生存率与EP方案相当。多种其他化疗方案，包括CAV,CDE,CAVE,CODE方案中位生存期仅为8到10个月，目前仍在全世界广泛应用。
 
    单药或减低剂量一线化疗导致疗效降低
    即使是老年和PS状态较差的患者双药方案仍较单药方案有效，东南肿瘤研究组（The Southeastern Cancer Study Group）比较了单药环磷酰胺和以环磷酰胺为基础的联合化疗方案，报告了联合化疗方案有生存优势。同样，单药VP-16方案已经证明在老年或PS评分差的病人疗效次于标准联合方案。而且，Ardizzoni等的一项研究支持在老年患者行标准剂量的化疗，这项研究比较了减低剂量或足量的EP方案（生长因子支持），主要研究终点：有效率、毒性和依从性，发现足量化疗优于减量化疗。
 
    三药和四药方案不优于两药方案
    三药和四药联合方案相对于EP方案通常导致增加毒性，而没有明显的有效率增高。两个研究比较了EP方案加或不加紫杉醇（PET方案）,PET方案导致治疗相关死亡率增加，而没有任何总生存（OS）获益。一个3期研究比较了VP-16加卡铂（EC方案）和CAV方案，也证明了EC方案化疗患者有轻微的生存获益，而接受CAV方案化疗患者有更多的恶心和神经毒性。Pujol etal比较了EP与EP加上CTX和E-ADM方案(CEEP)，CEEP方案有很小的生存获益(10.5VS9.3months)，而代价是明显增加的毒性，包括高发生率的感染,中性粒细胞减少性发热，需要输血和治疗相关死亡。同样，Hoosier肿瘤协作组比较了EP加或不加IFO，也是以明显增加的毒性和应用不便为代价而生存获益甚少。
 
    交替方案、剂量密度和高剂量方案并不改善预后
     Goldie-Coldman数学模型指出：最佳的化疗包括早期同时使用所有的有效药物.但是毒性的重叠不允许这样做，于是，序贯方案是另一个最佳的选择。在广泛期SCLC中已经测试了这个模型。1987年，Evans等报告了报告了一个加拿大NCI组织的一个病例数为289个的Ⅲ期临床研究，比较CAV与CAV/EP交替化疗的疗效，显示中位生存期稍有提高，分别为8个月比9.6个月，并有统计学意义。然而随后的日本和东南肿瘤研究协作组的研究都没能成功的证明CAV/EP比6个周期的CAV或4个周期的EP方案有优势.而且,EP和CAV相比有更小的骨髓抑制、神经毒性和心脏毒性。通过干细胞救援支持下的大剂量化疗或C-GSF支持下的剂量密度疗法而增加给药剂量的方法同样未能改善预后。总之，这些研究确实的证明了化疗剂量增加会增加毒性，包括毒性死亡的发生。
 
    非铂类的方案未能优于铂类为基础的方案
    非铂类的方案与含铂方案相比导致相当或较差的生存，而不是较优的生存。尽管二期临床研究评价联合拓扑替康加紫杉醇以及CPT-11和VP-16联用都获得了超过1年的中位生存，但是一个包括19个比较含顺铂和不含顺铂化疗方案的随机临床试验的荟萃分析显示：接受含顺铂方案化疗有更好的获益。
 
    四周期的化疗对绝大多数病人已经足够
    在4－6个疗程化疗后的所进行的化疗都是不合理的，因为累积毒性和化疗耐药会出现。随机临床试验始终证明维持治疗与4个疗程的EP方案化疗相比改善疾病进展时间，但是同时增加了累积毒性，而且和EP方案相比不能改善总生存期。而且，在4个疗程的化疗后，即使在有效的病人，也是不推荐用另外一个不改善生存的化疗药物作为巩固治疗的。例如ECOG进行的临床试验治疗402例病人，先行EP方案化疗4程，然后将未进展的病人随机分入4程拓扑替康化疗组或观察组。结果显示两组病人无生存差异。
 
    单药是二线治疗标准方案
    单药目前是二线标准方案，因为在随机临床试验中单药化疗和BSC相比可以延长生存，和联合化疗相比效果相当。Von Pawel等报道在复发的化疗敏感SCLC患者静脉单药Topotecan化疗和CAV方案化疗疗效相当。另外，O’Brien等的一个Ⅲ期临床试验报道了在复发化疗耐药的SCLC患者口服Topotecan较BSC提高了生存时间。二线化疗中，化疗敏感的病人（定义为一线化疗完成后至少60－90天以后复发的患者），单药化疗有20－40％的有效率，然而那些化疗耐药复发的患者只有10％或更少的有效率。
 
    为什么我们不能取得进一步进展
    很明显，很多化疗药物，联合方案和策略在大多数的广泛期SCLC患者的治疗结果还是最初的结果，为什么我们不能取得进一步的进展？首先，SCLC患者几乎都是高龄的有很多并发症的终生吸烟者；另外，SCLC通常诊断时即为晚期，而且是很多复杂的基因突变导致的广泛生物学病变的结果；尽管它最初是对化疗敏感的，但是耐药通常是会出现并导致患者的死亡。到目前为止，没有有效的方法战胜耐药来提高生存；需要有克服对常规治疗耐药的策略来改善生存，比如用药物抑制DNA修复系统，从而导致肿瘤细胞损伤，或者需要新的治疗方法。非小细胞肺癌的治疗也有同样的障碍，将治疗小细胞肺癌的策略应用于非小细胞肺癌也产生了失望的结果。但是，其他肿瘤治疗所取得的进展，包括NSCLC靶向治疗取得的疗效，相信同样也会在SCLC治疗上取得。
 
    对SCLC进行更新的研究的时刻已经到来，因为治疗的进步只能来自于临床新药试验。但是，在这些进展所取得前，最佳的治疗广泛期SCLC的方法就是限制毒性和减少治疗不便，同时维持治疗的生存获益。尽管治疗的进展依赖于肺癌的研究，但是继续努力减少烟草的使用会最有效的减少SCLC，这应该成为我们首要的优先的卫生项目。这些努力现在在美国已经开始得到回报，因为吸烟率持续下降和SCLC现在在美国肺癌发生中所占比率只有13％了。