细支气管肺泡癌之中国共识

 

《循证医学》 2006年8月，第6卷第4期
中国抗癌协会肺癌专业委员会
执笔：吴一龙，蒋国梁，陆舜，周清华，张力

     2006年3月24?25日，中国抗癌协会肺癌专业委员会召开了“第三届中国肺癌高峰共识会”，来自全国的40多位专家。讨论了支气管肺泡细胞癌(bmnchioloalveolar cell carcinoma，BAC)之诊断和治疗，形成了支气管肺泡细胞癌之中国共识。广州医学院附属肿瘤医院胸外科薛兴阳

     本共识的共识级别为： ．
     1级：基于高水平证据(严谨的Meta分析或RCT结果)，专家组有统一认识；
     2A级：基于低水平证据，专家组有统一认识；
     2B级：基于低水平证据，专家组无统一认识，但争议不大：
     3级：专家组存在较大争议。

     共识一：根据临床工作之需要，病理组织学应将具有支气管肺泡细胞癌特征的肺癌分为单纯的支气管肺泡细胞癌、支气管肺泡细胞癌伴局部浸润和具有支气管肺泡细胞癌特征的腺癌三种类型

     共识级别：2A级。

     1999年世界卫生组织将支气管肺泡细胞癌严格定义为沿着肺泡结构鳞片状扩散，没有基质、血管和胸膜侵犯的癌肿，称为单纯的BAC。这类BAC进一步可分为非黏液型(60％～65％)、黏液型(20%～25%)和混合型(12％～14％)三种。非黏液型的BAC预后最好，小于2厘米的孤立型非浸润性BAC可为手术切除所治愈。黏液型BAC倾向于形成卫星结节和肺炎型，预后差于非黏液型的BAC。2004年WHO再次确认了上述BAC之定义。
     具有支气管肺泡细胞癌特征但侵犯基质、脉管和胸膜的肺癌应归类为腺癌。因此，支气管肺泡细胞癌伴局部浸润、具有支气管肺泡细胞癌特征的腺癌实际上是腺癌的混合型亚型。在美国。40%～90%的腺癌含有不同比例的支气管肺泡细胞癌成分。有研究指出，具有支气管肺泡细胞癌成分的腺癌预后好于单纯的腺癌，而且，支气管肺泡细胞癌的成分越多，预后越好。这三种类型的肺癌具有基本相似的临床过程：即相对长的生存期、较高的胸内复发、较少的远处转移和容易发生第二原发性肺癌。Kris等的研究指出，单纯BAC的表皮生长因子受体突变率反而低于具有支气管肺泡细胞癌特征的腺癌。

     共识二：影像学上，支气管肺泡细胞癌可分为：孤立型(单个周围型结节)、多结节病灶型(3个以上病灶)和肺炎型三种类型

     共识级别：2A级。

     根据SEER(the Statistics，Epidemiology，andEnd Results，SEER)数据库，38%的支气管肺泡细胞癌为孤立型，37%一55%为肺炎型(单叶或多叶)，7%～25%为多病灶型。对于多病灶型的支气管肺泡细胞癌，65%位于单一肺叶内，23％为一侧肺的多个肺叶，12%为双侧肺的多结节。

     共识三：从治疗学的角度，多结节病灶型的支气管肺泡细胞癌应分为可切除和不可切除两大类。如能做到完全性切除。同一肺叶或同一侧肺的多结节病灶型支气管肺泡细胞癌，也应积极手术治疗

     共识级别：2A级。

     目前有关BAC手术治疗的结果，均为回顾性研究的报道。国外报道BAC的术后5年生存率为48%～69%。优于其它类型肺癌的17%～47%。我国报道的孤立型BAC，术后5年生存率在36%至42％之间。与其他类型的腺癌差别不大，原因可能和病理组织学诊断过松。将部分不符合标准的腺癌也列为支气管肺泡细胞癌有关。
     值得注意的是。BAC的影像学分期有很大的争议。按照肺癌TNM分期系统，多结节病灶型的BAC如果局限于同一肺叶内，分期为T4，如果超过一个肺叶，则定义为M1。但这部分BAC的术后长期生存率相当好。Furak报道了多结节病灶型的支气管肺泡细胞癌的手术治疗，5年生存率高达82%。鉴于目前支气管肺泡细胞癌全身系统治疗的效果不理想，因此，共识认为，多结节病灶型BAC是否手术切除，关键在于是否能做到完全性切除。

     识四：对完全性切除术后的单纯支气管肺泡细胞癌。不推荐辅助化疗和辅助放射治疗

     共识级别：2B级。

     根据WHO之定义，单纯的BAC应为原位癌。一些回顾性研究已报道．孤立型的单纯BAC术后5年生存率达到90%～100%。即使是多结节病灶型的BAC，完全性切除术后的5年生存率也与其他类型的I期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancel"，NSCLC)类似，可达到64%～82%。对于原位癌，无需辅助化疗和辅助放射治疗。

     识五：不宜手术的孤立型或局部复发的单病灶支气管肺泡细胞癌，首选适形放射治疗

     共识级别：2B级。

     目前几乎没有资料能说明支气管肺泡细胞癌和其他类型的非小细胞肺癌在放射治疗的有效性和耐受性上差异有统计学意义，因此，不宜手术的孤立型或局部复发的单病灶支气管肺泡细胞癌的治疗参照其他类型非小细胞肺癌的处理模式进行。

     识六：不能手术切除的晚期支气管肺泡细胞癌。化疗仍是值得考虑的一线治疗方案

     共识级别：2B级。

     传统认为，支气管肺泡细胞癌对化疗不敏感，但回顾性研究和小样本的前瞻性研究结果显示，化疗疗效在支气管肺泡细胞癌和其他类型的非小细胞肺癌之间差异并没有统计学意义。但有一个特点需注意，支气管肺泡细胞癌的化疗有效率确实低于其他类型的非小细胞肺癌。但其生存期却长于其他类型的NSCLC。譬如ECOG 1594研究，17例支气管肺泡细胞癌的化疗有效率仅为6%(1/17)，远低于1200例总试验人群的20%。但前者的中位生存时间12～13个月．远长于后者的8个月。SWOG9714研究，采用紫杉醇96小时连续滴注的方法治疗58例晚期支气管肺泡细胞癌，部分缓解14%，疾病稳定40%，中位生存时间12个月。EORTC 08956研究也有相类似的结果。基于上述的回顾性和前瞻性研究，化疗对支气管肺泡细胞癌是更为敏感还是更为耐药目前没有定论，因而，化疗仍然是支气管肺泡细胞癌值得考虑的一线全身治疗方案。

     识七：对晚期的支气管肺泡细胞癌，可采用EGFR TKI一线治疗方案

     共识级别：2B级。

     SWOG 0126临床试验结果显示，Gefitinib治疗支气管肺泡细胞癌的有效率为16%，中位生存时间12个月。疗效等同于SWOG 9714的紫杉醇96小时细胞毒药物化疗[引。有意思的是，作为一线治疗方案(69例)，Gefitinib的有效率为19%，作为二线治疗方案(22例)有效率则仅为9%。Kris的研究也显示。另一个EGFR TKI Erlotinib治疗78例支气管肺泡细胞癌，有效率达24%，中位生存时间超过12个月。
     目前将EGFR TKI作为NSCLC一线治疗方案的文献逐渐增多，其疗效呈现出东西方之不同。来自韩国和日本的报道。总共有110例的NSCLC接受Gefitinib一线治疗，其中大部分为腺癌(包括支气管肺泡细胞癌)，总的有效率26．5%～69%，1年生存率55%～73%。而欧美175例EGFR TKI一线治疗的NSCLC，疗效稳定率为23%～46%，有效率只有4％～18％，与东亚患者明显不同。
     EGFR TKI的疗效与EGFR突变明显相关。中国大陆NSCLC的腺癌患者的EGFR突变率为43%，远高于欧美NSCLC患者的10%。意大利的Marchetti分析了860例肺癌患者的EGFR突变情况，传统腺癌(没有支气管肺泡癌成分)的EGFR突变率为6%，BAC的EGFR突变率26%，非黏液性BAC突变率为32%，黏液性BAC没有突变，非吸烟BAC的EGFR突变率高达57%。结合韩国和日本Gefitinib一线治疗NSCLC的经验，可考虑将支气管肺泡细胞癌列为EGFR TKI一线治疗的靶对象。

     识八：只有极少部分的支气管肺泡细胞癌能从肺移植中获益

     共识级别：3级。

     Perrot报道了一项国际多中心肺移植观察项目，33个中心报告了69例肺癌肺移植，占同期所有肺移植的0.9%，其中明确为支气管肺泡细胞癌进行肺移植的有26例，其他43例为终末期肺病伴肺癌(其中7例为偶然发现的多结节病灶型支气管肺泡细胞癌)。26例支气管肺泡细胞癌肺移植的手术死亡率为15.4%(4/26)，均发生在单肺移植的患者。复发率为59%(13/22)，中位复发时间12个月，5年生存率39%，10年生存率31％。对于终末期肺病伴肺癌的肺移植，I期肺癌的5年实际生存率51％，复发率为22.7%(5/22)；多结节病灶型支气管肺泡细胞癌的5年生存率23%。大部分患者出现复发。但88％的复发局限在移植肺且生长缓慢。其他期别的肺癌移植者大部分[64%(9/14)]于1年内死于癌复发转移。
     从以上的资料可看出，只有极少部分的支气管肺泡细胞癌可能从肺移植中获益。因此，对任何拟进行肺移植的支气管肺泡细胞癌，均需在EGFRTKI和肺移植之间小心论证。对支气管肺泡细胞癌而言。肺移植可能只适合对EGFR TKI原发或继发耐药的患者。