化疗后骨髓抑制分度及处理

骨髓抑制概述
　　 骨髓抑制是指骨髓中的血细胞前体的活性下降。血流里的红细胞和白细胞都源于骨髓中的干细胞。血流里的血细胞寿命短，常常需要不断补充。为了达到及时补充的目的，作为血细胞前体的干细胞必须快速分裂。化学治疗（Chemotherapy）和放射治疗（radiation）、以及许多其它抗肿瘤治疗方法，都是针对快速分裂的细胞，因而常常导致正常骨髓细胞受抑。广州医学院附属肿瘤医院胸外科薛兴阳
 
起因
　　骨髓抑制是多数化疗药的常见毒性反应,大多数化疗药均可引起有不同程度的骨髓抑制,使周围血细胞数量减少,血细胞由多种成分组成,每一种成分都对人体起着不可缺少的作用,任何一种成分的减少都使机体产生相应的副反应.较常见的药物如：阿霉素，泰素，卡铂，异环磷酰胺，长春碱类等。
 
鉴别与诊断
　　骨髓抑制的级别诊断：骨髓的抑制程度根据WHO分为0～Ⅳ级：0级：白细胞≥4.0×109/L，血红蛋白≥110g/L，血小板≥100×109/L，Ⅰ级：白细胞(3.0～3.9)×109/L，血红蛋白95～100g/L，血小板(75～99)×109/L，Ⅱ级：白细胞(2.0～2.9)×109/L，血红蛋白80～94 g/L，血小板(50～74)×109/L，Ⅲ级：白细胞(1.0～1.9)×109/L ，血红蛋白65～79 g/L，血小板(25～49)×109/L，Ⅳ级：白细胞(0～1.0)×109/L ，血红蛋白<65g/L，血小板<25×109/L。
 
　　骨髓抑制通常发生在化疗后。因粒细胞平均生存时间最短，约为6-8小时，因此骨髓抑制常最先表现为白细胞下降;血小板平均生存时间约为5-7天，其下降出现较晚较轻;而红细胞平均生存时间为120天，受化疗影响较小，下降通常不明显。多数化疗药物所致的骨髓抑制，通常见于化疗后1-3周，约持续2-4周逐渐恢复，并以白细胞下降为主，可有伴血小板下降，少数药如健择、卡铂、丝裂霉素等则以血小板下降为主。所以在化疗后可检测白细胞和血小板的数量来判断是否发生了骨髓抑制。
 
生活护理
　　如果是化疗引起,化疗后当绝对粒细胞计数(ANC)≤0.5×109/L时,对患者采取保护性隔离,应用粒细胞刺激因子(G-CSF),抗菌素等直至血象恢复至ANC≥2.0×109/L.当出现感染性发热时抗菌素应用至感染控制.有其他症状时应对症治疗。
 
化疗致骨髓抑制的分级和处理
一、化疗后骨髓抑制的分度、一般规律及意义
　　目前化疗后骨髓抑制的分度采用的是世界卫生组织抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准（表1）。以前对红系抑制的关注较少，原因在于贫血的处理相对简单而且见效迅速，输血或输入浓缩红细胞均可。但实际上贫血不仅使患者的组织乏氧导致一般状况差，而且还可能降低放疗或化疗的效果。对粒系抑制而言，中性粒细胞绝对值比白细胞总数更为重要。注意两个关键节点：一是中性粒细胞绝对值低于1×109/L，二是血小板计数低于50×109/L 。它们分别是3度粒细胞减少和3度血小板减少的临界点，是容易出现并发症的信号，也是需要给予干预的指征。
 
　　表1 化疗后骨髓抑制的分度
 
　　 
0
1
2
3
4

血红蛋白（g/L）
≥110
109-95
94-80
79-65
<65

白细胞（109/L）
≥ 4.0
3.9-3.0
2.9-2.0
1.9-1.0
<1.0

粒细胞（109/L）
≥ 2.0
1.9-1.5
1.4-1.0
0.9-0.5
<0.5

血小板（109/L）
≥ 100
99-75
74-50
49-25
<25

 
　　一般认为，粒细胞的减少通常开始于化疗停药后一周，至停药10-14日达到最低点，在低水平维持2~3天后缓慢回升，至第21~28天恢复正常，呈U型。血小板降低比粒细胞降低出现稍晚，也在两周左右下降到最低值，其下降迅速，在谷底停留时间较短即迅速回升，呈V型。红细胞下降出现的时间更晚。
 
　　化疗后骨髓抑制的规律具有以下意义：
 
　　（1）它限定化疗疗程的间隔时间。理论上，化疗应该在最短时间内施以最强剂量，以迅速抑制或杀灭肿瘤细胞。但化疗后骨髓抑制的恢复需要时间，故很多化疗是3~4周进行一次；
 
　　（2）涉及对2度骨髓抑制的处理。对于3度和4度骨髓抑制必须给予干预已经成为共识，但对于2度骨髓抑制，何时必须干预，何时可以短暂观察则较为困惑。利用上述规律，有助于决策（后述）；
 
　　（3）有助于及早发现骨髓抑制。根据化疗后骨髓抑制的规律后，能及早发现这一问题并行相应处理。化疗后每两天检查一次血常规即可达到这一目的。
二、骨髓抑制作用突出的常用药物、病理生理
　　化疗药物针对的是生长活跃的细胞。除恶性肿瘤细胞外，骨髓造血干细胞、消化道粘膜、皮肤及其附属器、子宫内膜和卵巢等器官或组织的细胞更新亦较快，这是化疗药物导致相应不良反应的组织学基础。可以认为，几乎所有化疗药物都具有骨髓抑制作用，差别仅在于程度而已。在常用化疗药物中，烷化剂（环磷酰胺、氮芥等）和鬼臼毒素（VP16）的骨髓抑制作用较强。在铂类药物中，卡铂的肾脏毒性小于顺铂，但其骨髓抑制的作用强于后者。紫杉醇类药物的主要副作用是过敏反应和周围神经炎，骨髓抑制作用尚不及烷化剂，但多烯紫杉醇（泰索蒂）的骨髓抑制作用较强。拓泊替康的骨髓抑制作用很强，曾与卡铂联合用于大剂量化疗加外周血造血干细胞移植时骨髓动员前的抑制药物。下列“顺口溜”或许有助记忆：顺铂稍弱卡铂强，鬼臼毒素不谦让，紫杉不若烷剂狠，托泊替康堪称王。
三、化疗后贫血的处理
　　关于输入浓缩红细胞[4]：输入浓缩红细胞的优点是能迅速提高贫血患者的携氧能力，缺点是存在输血相关的风险。当血红蛋白达到70~80g/L时，绝大多数患者的携氧能力正常。对于化疗患者，如果有明显乏力、气短、心动过速等，有输血指征。如果患者血红蛋白为70g/L，每单位浓缩红细胞可增加10g/L的血红蛋白。
 
　　关于重组人促红细胞生成素（促红素，EPO）的应用：EPO是由肝脏和肾脏合成的激素，能调节红细胞的生成。很多化疗药物都不同程度地影响肾功能（尤其是铂类药物），从而引起促红素分泌减少。因此，促红素尤其适用肾功能有损害的患者，或对输血相关风险顾虑过多的患者。用法为促红素150u/kg 皮下注射，每周三次。使用的同时应该补充铁剂和维生素B12 、叶酸等。当血红蛋白高于80g/L或红细胞压积大于40%后应停药。副作用少见。
四、化疗后感染的预防及粒细胞减少的处理
　　关于抗生素的使用：
 
　　（1）何时用？一般认为，对于粒细胞减少伴有发热的患者，均使用抗生素；对于4度骨髓抑制的患者，无论有无发热，均必须预防性使用抗生素。（2）用什么？理论上抗生素的使用应该以药敏为依据，但实际工作中很难实现，故多为经验性用药。通常用广谱抗生素，特别是需要涵盖革兰氏阴性菌和厌氧菌，如三代或四代头孢菌素。（3）何时停？如果患者有发热，应在发热消退至少48小时后停；如果患者为4度粒细胞减少但无发热，待粒细胞上升至正常后可停用。
 
　　关于重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF) 的应用：
 
　　G-CSF的人工合成被认为是恶性肿瘤化疗的重要里程碑，如何使用好这一类药物对于保障化疗的进行非常重要。（1）何时用？对于3和4度粒细胞减少，必须使用。对于I度粒细胞减少，原则上不用；对于2度粒细胞减少，是否应用基于两点：查历史，即检查患者是否有3度以上骨髓抑制的历史。如果有，则需要使用；观现状，即明确患者目前处于化疗后的时间。如果化疗后很快出现2度骨髓抑制（两周以内），尤其是患者有3度以上粒细胞减少历史，最好使用。如果患者是在化疗两周以后出现2度粒细胞减少，而此前又没有3度以上骨髓抑制的历史，则可以密切观察，暂时不用。（2）如何用？ A. 治疗性：5~7ug/kg/d，如果按体重平均50kg计算，一般用300ug/d；主要用于3～4度粒细胞减少；B. 预防性：3-5ug/kg/d，一般用150ug/d，主要用于此前有过4度骨髓抑制历史的患者，或者为了保障短疗程高密度化疗（如周疗）的进行。通常自化疗结束后48小时开始使用。C “对付性”：如前所述，对于I度粒细胞减少，原则上不用。但如果患者即将化疗而又顾虑很大，为了安慰患者和规避风险，有时也使用G-CSF 150ug 1~2天。一般不提倡这种用法。（3）何时停？对于治疗性使用，应在中性粒细胞绝对值连续两次大于10*109/L后停药。然而，临床上很多患者由于反复化疗，两次中性粒细胞绝对值大于上述标准比较困难，故当白细胞总数两次超过10×109/L亦可考虑停药。对于预防性使用，应在下次化疗前48小时停用。
五、化疗后血小板减少的处理
　　关于血小板减少患者的护理：对于血小板减少而言，护理与药物同等重要。应注意以下问题：
 
　　（1）减少活动，防止受伤，必要时绝对卧床；
 
　　（2）避免增加腹压的动作，注意通便和镇咳；
 
　　（3）减少粘膜损伤的机会：进软食，禁止掏鼻挖耳等行为，禁止刷牙，用口腔护理代替。
 
　　（4）鼻出血的处理：如果是前鼻腔，可采取压迫止血。如果是后鼻腔，则需要请耳鼻喉科会诊，进行填塞；
 
　　（5）颅内出血的观察：注意患者神志、感觉和运动的变化及呼吸节律的改变。
 
　　关于单采血小板的使用：输注单采血小板能迅速提升血小板数量，从而防止在血小板最低阶段出血的发生。如果患者有3度血小板减少而且有出血倾向，则应输注单采血小板；如果患者为4度血小板减少，无论有无出血倾向，均应使用。一般而言，一单位单采血小板可提高血小板计数1~2万左右。然而，外源性血小板的寿命通常仅能维持72小时左右，而且反复输入后患者体内会产生抗体。因此，近年出现了一些新型药物，如重组人促血小板生成素。
 
　　关于重组人促血小板生成素（TPO）的应用：TPO为特异性的巨核细胞生长因子，作用于血小板生成阶段的多个环节，能减少单采血小板的输入量和够缩短血小板降低持续的时间。用法为300 Iu/kg/d，（15000u/d）皮下注射，7天为一疗程。当血小板计数超过50×109/L可停用。其不足之处是起效较慢，通常需要连续使用5天以后才有效果，故在有4度血小板减少历史的患者中预防性使用，其效果可能更好。