2011年NCCN老年肿瘤指南详解

近年来，随着人口的老龄化，恶性肿瘤对老年患者的生存影响越来越明显。美国的调查显示：肿瘤是60~79岁人群的主要死因，＞50%的肿瘤患者年龄＞65岁，＞70%的肿瘤相关死亡发生在65岁以上，预计美国2030年将有超过70%的癌症初诊患者＞65岁。如何治疗老年肿瘤患者这一特殊人群是临床医务人员面临的现实问题。由于该类患者较为特殊，又缺少针对某种老年肿瘤疾病的指导意见，因此，美国国立综合癌症网络（NCCN）今年推出的老年肿瘤指南为临床医师提供了重要的参考。广州医学院附属肿瘤医院胸外科薛兴阳

　　老年患者的生存时间预估

　　实际年龄并不能提示患者的预期生存时间、功能状况及治疗并发症，根据医生个人经验预测每位老年患者的生存时间亦不科学。沃尔特（Walter）等的调查显示，根据一般状况可将老年人分成三组并预估其生存时间，在年龄为75岁的老年女性中，25%一般状况良好者生存时间可长达17年，另有50%身体状况一般者有12年的预估生存期，25%一般状况差者预期生存期可能不超过7年。根据老年患者功能状态、年龄及性别而建立的2年及4年死亡风险模型，了解老年人群的生存规律将为我们制订合理的治疗策略提供有利的依据。

　　老年肿瘤临床与研究现状

　　美国对近3万例肿瘤患者的资料分析显示，随着年龄的增加，能参加临床研究的老年患者比例越来越低，65岁以上及75岁以上患者参加临床研究的比例从约60%降至约10%。老年乳腺癌患者参加临床研究的比例最高，中枢神经系统肿瘤患者参与比例最低。在多数肿瘤中，老年患者占多数，如肺癌患者中老年人占大部分，但临床资料却几乎都来自于非老年人，只有一些小样本的老年患者亚组分析。显然不能按照非老年人的研究指导老年人的治疗，尽管欠缺老年肿瘤治疗的循证依据，但不能忽视老年人的治疗，临床经验告诉我们，不能单纯从年龄上限制老年患者使用有效的药物，但应避免应用明显影响生活质量且没有生存获益的治疗手段。

　　指南的临床指引

　　我们首先应根据患者的功能状态、合并疾病及预期寿命对其进行评估，然后才能制定恰当的治疗策略。评估包括肿瘤疾病本身的风险评估，包括临床分期，复发进展风险等；干扰肿瘤治疗和耐受性的合并症状况评估，包括营养不良、感觉障碍、复合用药、社会支持、抑郁、痴呆、跌倒等；以及患者对治疗的期望目标等的评估。在此基础上，根据肿瘤死亡或预期寿命时间及并发症风险的高低进行分层。中、高风险者须进一步评价功能依赖和合并症情况，并再次评估患者的期望目标，根据功能状态的三个等级分别处理。低风险者可予以症状控制和支持治疗。指南还对外科、放疗科和内科的总体治疗原则及某些肿瘤在老年患者中的特点进行了阐述。

　　老年综合评估（CGA）体系

　　老年综合评估 （Com-prehensive Geriatric Assessment，CGA）体系是老年肿瘤评估的核心，该评估体系有别于既往所用的卡诺夫斯基体能状态（KPS）评分、美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分。KPS、ECOG评分系统较为笼统，并没有对脏器功能进行系统评估、分级，即使KPS或ECOG评分较好的患者，其中也有部分患者功能状态较差，不能耐受常规治疗。李（Li）等对我国700例≥65岁的老年肿瘤患者的评估显示，在ECOG 0~2分的患者中，日常生活完全不能自理者占12%。而CGA评估体系包括功能状况、合并症、复合用药、社会经济状况、老年综合征及营养状况几方面内容，主要分三个部分：①功能评估；②合并症评估；③复合用药评估。

　　功能评估

　　功能依赖和损伤程度往往反映了老年人的真实健康和身体功能的实际情况，是CGA评估的核心，也是选择治疗的重要依据。功能评估主要是日常生活能力（ADL）及日常生活工具使用能力（IADL）。

　　ADL主要为室内正常生活的基本功能，包括吃饭、穿衣、洗澡等自理能力；而IADL则是指能在社区保持行动独立的复杂功能，包括乘交通工具、理财、服药、购物、打电话、打扫卫生等。

　　对于老年患者，具有独立IADL与可耐受化疗及生存时间延长相关。评估同时还可结合实验室检查评估患者功能降低和死亡增加的风险，例如，研究发现白细胞介素-6（IL-6）和D二聚体升高与≥71岁的社区独居者的功能依赖及死亡相关，≥70岁、IL-6和C反应蛋白升高与行走缓慢和握力下降相关，D二聚体升高与认知功能下降有关。今后，炎性标记物（IL-6、D二聚体）的检测也许能预测老年患者的生理年龄。

　　合并症评估

　　随着患者年龄的增加，合并症如心脏疾病、肾衰、痴呆、抑郁、贫血、骨质疏松等也会明显增加，显著影响肿瘤的治疗及耐受性，须注意老年患者并发疾病与肿瘤之间的相互影响。

　　合并症通过以下3条途径影响肿瘤的疗效：①严重的合并症使治疗的不良反应过于明显；②并发疾病与肿瘤治疗间的相互作用影响患者机能；③因并发疾病使肿瘤治疗没有延长患者生存。所以，治疗前应对患者并发疾病进行评估。

　　肿瘤治疗可能干扰合并症而影响患者功能状况（如肾功能不全）；因严重合并症而导致肿瘤治疗风险增加（如心肌病）；肾功能不全、糖尿病、肺部疾病、吸烟和心功能不全会降低预期寿命。有研究发现，合并糖尿病（DM）的大肠癌患者无病生存（DFS）期短于无DM患者。评估合并症还要对其严重程度进行评价，特别须注意消化道问题、肾功能不全、心脏病、DM、贫血、痴呆、抑郁症、骨质疏松症、肺部疾患、吸烟和饮酒。

　　其他评估

　　药物与药物、药物与患者间的相互作用也是老年患者治疗中的重要问题，合并症较多的患者，复合用药越明显，药物不良反应和药物间相互作用也越多。比尔斯（Beers）等建立了一种发现老年患者多药处方时潜在风险的方法。萨姆萨（Samsa） 等也研究了老年患者多药处方时的安全性，应用这些手段可使老年患者多药处方时的风险降至最低。

　　CGA体系还包括对同时使用多种药物的评估、对营养状况的评估、对认知功能的评估、对社会经济状况的评估、对老年综合征特别是痴呆、抑郁、跌倒、谵妄、骨质疏松等的评估。

其他应注意的问题

　　该指南同样关注老年患者的常见症状，因为这些症状会导致功能依赖，特别是对那些已有IADL依赖的患者。严重的症状可导致患者功能下降而影响治疗，如在晚期肿瘤患者中，超过50%~70%的患者会出现肿瘤相关性疲乏，其程度甚至较疼痛或恶心呕吐严重，将导致老年患者功能的迅速下降而影响预后。

　　当然，CGA体系不可能针对所有老年患者，一些专科评估方法可作为CGA的补充，以便对特殊问题进行更全面的评价。

　　小结

　　运用CGA体系可选择合适的患者实施有效和安全的治疗，基于筛查和CGA体系将老年患者分为高、中、低风险组，对高、中风险组将进一步评估功能依赖程度及并发疾病，而对于低风险患者，只需控制症状或姑息治疗。

　　根据中、高风险组患者的功能评估将患者分为功能独立组、功能中度受损组、主要功能受损和（或）有合并疾病组。功能独立且无严重并发疾病的患者可接受多数正常的治疗，而不用考虑年龄，若有禁忌证则只进行症状控制或支持治疗；对于功能中度受损患者，无论是否合并严重的疾病，均容易发生治疗并发症，该类患者应考虑个体化治疗，特别考虑其治疗剂量，若有禁忌证仍考虑只进行症状控制或支持治疗；对主要功能损伤和（或）有合并症者，无论有无严重并发疾病都应只进行支持治疗。

　　CGA体系对临床的指导

　　老年综合评估（CGA）体系应用于临床中可将患者分成可治疗、经调整后可治疗及支持治疗人群。

　　内科治疗

　　既往一些研究的亚组分析发现，年龄≥70岁的患者对化疗的耐受性与非老年患者没有显著差别，但这些临床研究中的老年患者均经过筛选，可能比一般老年人更健康，研究结果不能代表全体老年患者的状况。

　　陈（Chen）等对60例年龄≥70岁的患者化疗前后状况的分析表明，老年患者总体上可耐受化疗的不良反应，对功能依赖、并发症和生活质量的影响有限，对老年患者的治疗应及时观察和监测。赫里亚（Hurria）等在500例老年患者资料建立的模型中发现，≥73岁、消化道、泌尿道肿瘤、使用标准化疗方案、多药、6个月以内复发、功能依赖且缺少社会支持的患者化疗后易出现≥3级的不良反应。埃克斯特曼（Extermanna）等建立了可预测老年患者化疗后不良反应的数学模型，他还归纳了CGA目前在临床中的应用情况，包括预测化疗毒性、生存概率、围手术期并发症、延长术后住院时间等方面。CGA在临床应用中的不断扩展将使老年患者的治疗进入个体化时代。

　　针对老年人的研究发现，蒽环类药物的心脏毒性和曲妥珠单抗相关的心脏毒性（CHF）与年龄相关。阿糖胞苷所致小脑神经毒性与年龄（＞60岁）和肾功能降低密切相关。

　　从65岁开始，化疗的骨髓抑制作用明显升高，生长因子的应用可使骨髓抑制降低50%，对于某些肿瘤，药物剂量的降低可能会牺牲疗效，有必要使用集落刺激因子，且可缩短老年患者的住院时间。老龄与大细胞淋巴瘤环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松（CHOP）方案治疗后出现粒细胞下降导致的感染相关，NCCN指南建议，对≥65岁的淋巴瘤患者用CHOP或CHOP样方案治疗时，应预防性使用生长因子。

　　随着年龄的增长，肾小球滤过率（GFR）下降导致药物排泄降低，使经肾脏排泄的药物（铂类、甲氨蝶呤、博来霉素）蓄积，导致毒性增加。老年肿瘤患者、泌尿生殖系统肿瘤、多发性骨髓瘤、既往肾脏疾病者经常会出现肾功能障碍，应尽量避免使用具有肾毒性的药物。在评估肾功能时，血肌酐指标不能反映肾功能状况，应选用肌酐清除率进行评估，以便调整药物剂量。

　　在老年患者的治疗中，某些药物应特别注意：贝伐珠单抗导致的动脉血栓、胃肠穿孔及高血压风险。另外，ECOG4599研究表明，对≥70岁患者的亚组分析发现，与单纯化疗相比，化疗联合贝伐珠单抗并未延长患者的生存时间。此外，专家组建议，老年淋巴瘤患者使用利妥昔单抗时应严密监测乙肝病毒（HBV）的活动状况。

　　外科治疗

　　有研究通过CGA分析了460例≥70岁的肿瘤患者的术后风险，结果显示，复杂手术术后并发症较中等手术和简单手术多，但在每种手术中，不同年龄（70~74岁、75~79岁、≥80岁）阶段患者的并发症发生率及住院时间延长的情况无差异。手术前对患者术后风险的预测结果显示，年龄不是手术考虑的首要因素，一般状况和合并疾病较年龄更重要，患者术后还应进行后续治疗以尽快恢复至术前功能。该指南还建议术前使用外科标准评估工具进行评估。

　　放射治疗

　　不能进行手术及化疗的老年患者，可从根治性或姑息性放疗中获益。对于不能耐受常规放疗的患者，可选择超分割放疗，有资料显示，其对老年患者治疗有效，耐受性好，且年龄不是限定性因素。老年患者的同步放化疗应非常谨慎，特别是老年局部晚期非小细胞肺癌的治疗，化疗药物剂量需调整以降低毒性反应，头颈部肿瘤放疗时可用氨磷汀。

　　NCCN老年肿瘤治疗指南实现了对患者人性化治疗的理念，通过筛查和对老年患者功能的评估更重视老年人的功能状况而非实际年龄；关注并客观评估老年患者的预期寿命，使治疗更加符合老年人的期望目标；关注合并症和复合用药情况，使治疗尽可能避免减少寿命和功能损伤；关注老年症状的控制和管理，使患者保持较好的生存质量和耐受性。老年肿瘤患者的治疗获益目标是延长生存，保持和改善生存质量与功能，更好地缓解症状。使患者从治疗中获益并避免减少预期寿命和耐受性是对我们提出的新的挑战。指南不仅给我们提供了知识和方法，更使我们树立起新的理念，并将这些理念通过我们的行为去实现。老年肿瘤领域是具有挑战性的，越来越需要关注的领域。我们将通过不断学习，认真实践，将理论付诸于临床实践，并不断进取，勇于创新。