子宫内膜癌的诊疗规范

　　子宫内膜癌为女性生殖道常见恶性肿瘤之一，占女性生殖道恶性肿瘤的20%～30%。高发年龄为58～61岁。近年来，发病率有明显上升趋势，与子宫颈癌收治率比较，已趋接近甚至超过。由于对子宫内膜癌的发病相关因素、病理类型与分级、转移途径、预后相关因素等认识的深入，和子宫内膜癌手术-病理分期的问世，目前，子宫内膜癌的治疗也趋于以手术治疗为主的综合治疗。为提高子宫内膜癌诊治水平和5年存活率，提出以下诊治规范。广州医学院附属肿瘤医院胸外科薛兴阳

诊断

　　一、病史
　　不孕、未产或长期无排卵型功能失调性子宫出血或延迟绝经史；与雌激素水平增高相关的妇科疾病史（多囊卵巢综合征，卵巢粒层细胞瘤，子宫内膜增生等）；使用外源性雌激素史；垂体功能失调相关疾病（糖尿病，高血压）；家族癌瘤史，有多发癌及重复癌倾向（乳腺癌，卵巢癌）病史等。乳腺癌术后长期服用他莫昔芬史。
　　有以下因素者均应视为高危人群，若有症状可立即进行分段诊刮，送组织进行病理检查：(1）肥胖、不育、未产、延迟绝经（52岁后）。(2） 与垂体功能失调相关的疾病：糖尿病、高血压。(3） 与雌激素增高有关的妇科疾病等：多囊卵巢综合征，卵巢颗粒细胞瘤、有子宫内膜增生或不典型增生史和子宫肌瘤不规则出血者。(4）有使用外源性雌激素史者。(5） 有癌家族史、多发癌和重复癌倾向者（乳腺癌、卵巢癌等）。
　　二、症状
　　1.阴道出血：(1) 绝经后阴道出血：绝经后阴道出血，为子宫内膜癌患者的主要症状，子宫内膜癌患者中，70%～75%为绝经后妇女，90%以上有阴道出血症状，绝经时间愈长而出现阴道出血者，发生子宫内膜癌的机率愈高。(2)围绝经期月经紊乱：约20%的子宫内膜癌患者为围绝经期妇女。 40岁以下妇女月经紊乱或经量增多：约5%～10%子宫内膜癌患者为40岁以下的年轻妇女。
　　2.阴道不正常排液：可为浆液性或血性分泌物。
　　3.下腹疼痛及其他症状：下腹疼痛可由宫腔积脓或积液引起，晚期则因癌肿扩散导致消瘦，下肢疼痛等。
　　应重视阴道出血、排液等症状。有以上症状妇女均应考虑有无子宫内膜癌的可能性，并应及时进行妇科检查。
　　三、检查
　　1.全面查体：注意有无糖尿病，高血压和心血管疾病。
　　2.妇科检查：排除阴道、宫颈病变出血及炎性感染引起的排液。早期盆腔检查多正常，晚期可有子宫增大、附件肿物、贫血及远处转移的体征。
　　四、 辅助检查
　　1.细胞学涂片：阴道细胞学涂片（阳性率低），宫腔细胞学涂片（阳性率高）。
　　2.阴道B超检查：了解子宫大小、宫腔内有无赘生物、内膜厚度、肌层有无浸润、附件肿物大小及性质等。
　　3.分段诊刮：确诊或排除子宫内膜癌的重要方法，并可作为子宫内膜癌临床分期的依据。应将宫颈管刮出物及宫腔刮出物分别送活检。
　　4.宫腔镜检查：近年来，宫腔镜检已广泛应用于宫内膜病变的早期诊断。接触性宫腔镜和放大宫腔镜下，可直接对可疑部位进行活检，提高诊断准确性，避免常规诊刮的漏诊。因使用膨宫剂时有可能引起子宫内膜癌的扩散，在选用进行辅助诊断时应予注意，以经阴道B超检查子宫内膜无明显增厚和病变；或经诊刮后活检阴性，仍有反复阴道出血的患者为宜。
　　5.MRI、CT、淋巴造影等检查：有条件者可选用MRI、CT和淋巴造影检查及血CA125检测。
　　五、诊断步骤
　　子宫内膜癌的诊断步骤， 根据分段诊刮、病理检查结果等作出诊断。见图2。分段刮宫时，应注意子宫内膜腺癌浸润、腺癌掉入宫颈管和宫颈腺癌的区别。
　　根据病理检查结果，配合其他辅助检查进行术前临床分期。

分期

　　一、临床分期
　　国际妇产科联盟（FIGO，1971年）规定，于1989年10月以前，对子宫内膜癌按1971年的规定进行临床分期，见表7。对无法手术，单纯放疗者现仍采用1971年的临床分期。

表7　子宫内膜癌临床分期

期别 肿瘤范围
Ⅰ期 癌瘤局限于宫体
Ⅰa 子宫腔长度≤8cm
Ⅰb 子宫腔长度 > 8cm
Ⅱ期 癌瘤累及子宫颈
Ⅲ期 癌瘤播散于子宫体以外，盆腔内
　 　（阴道，宫旁组织可能受累，
　 　但未累及膀胱，直肠）
Ⅳ期 癌瘤累及膀胱或直肠，或有盆腔
　 　以外的播散
　　注：根据组织学病理腺癌分级：G1（高分化腺癌），G2（中分化腺癌，有部分实质区域的腺癌），G3（大部分或全部为未分化癌）
　　二、手术-病理分期
　　FIGO于1988年10月推荐使用子宫内膜癌的手术-病理分期法（1989年后全面应用于临床）。见表8。
　　有关分期的几点说明：
　　1.由于子宫内膜癌现已采用手术分期，以前使用的分段诊刮以区分Ⅰ期或Ⅱ期的方法不再使用。
　　2.少数患者首选用放疗，仍使用1971年FIGO通过的临床分期，但应注明。


　

图2　子宫内膜癌的诊断步骤

表8　子宫内膜癌手术-病理分期

　期别 　肿瘤范围
Ⅰ期
　Ⅰa（G1,2,3） 癌瘤局限于子宫内膜
　Ⅰb （G1,2,3） 癌瘤浸润深度<1/2
　 　肌层
　Ⅰc （G1,2,3） 癌瘤浸润深度>1/2
　 　肌层
Ⅱ期
　Ⅱa （G1,2,3） 宫颈内膜腺体受累
　Ⅱb （G1,2,3） 宫颈间质受累
Ⅲ期
　Ⅲa （G1,2,3） 癌瘤累及浆膜和
　 　(或)附件和(或)腹
　 　腔细胞学阳性
　Ⅲb （G1,2,3） 阴道转移
　Ⅲc （G1,2,3） 盆腔淋巴结和(或)
　 　腹主动脉淋巴结
　 　转移
Ⅳ期
　Ⅳa （G1,2,3） 癌瘤侵及膀胱或直肠
　 　粘膜
　Ⅳb (G1,2,3) 远处转移，包括腹腔
　 　内和(或)腹股沟淋
　 　巴结转移
　　注： 组织病理学分级： G1：非鳞状或桑葚状实性生长类型为≤5%； G2：非鳞状或非桑葚状实性生长类型为6%～50%； G3：非鳞状或非桑葚状实性生长类型为>50%
　　3.肌层厚度应和癌瘤浸润的深度同时测量。
　　有关病理分级的注意事项：
　　1.细胞核呈明显的非典型性，病理分级时应提高一级。
　　2.对浆液性腺癌、透明细胞腺癌和鳞状细胞癌细胞核的分级更重要。
　　3.伴有鳞状上皮化的腺癌，按腺体成分中细胞核的分级定级。

病理分型

　　按国际妇科病理协会(ISGP，1987年)的规定，进行病理分型，见表9。

表9　子宫内膜癌的病理组织学类型

类别 病理类型
子宫内膜样腺癌 粘液性癌
乳头型 浆液性癌
分泌型 透明细胞癌
纤毛细胞型 鳞状细胞癌
腺癌伴鳞状上皮分化 未分化癌
鳞状上皮化生(棘腺癌) 混合型癌
鳞腺癌
　
手术-病理分期步骤和治疗

　　一、手术目的和术式的选择
　　1.目的：(1)进行全面的手术-病理分期； (2)切除子宫及癌肿有可能转移或已有转移的病灶。
　　2. 术式选择依据： (1)术前临床分期； (2)术中探查，腹腔冲洗液细胞学检查，剖视子宫检查及冰冻切片检查结果； (3)结合患者年龄，全身健康状况，有无内科合并症等具体情况，决定术式或手术范围。
　　二、手术分期(staging laparotomy)（临床Ⅰ期）
　　分期步骤见图3。
　　三、治疗选择
　　(一)子宫内膜非典型增生
　　治疗中应重视患者年龄和内膜非典型增生的程度(轻、中、重度)；年轻、未生育或要求保留子宫者，可采用激素治疗，密切随访；对40岁以上无生育要求者，若为中或重度非典型增生可切除子宫，轻度非典型增生可选用黄体酮(10～30 mg/日)，安宫黄体酮(8 mg/日)，于经前7～8天周期性用药；中度以上非典型增生则应用大剂量孕激素持续治疗(甲地孕酮160 mg/日， 2个月；己酸孕酮500mg/日， 3个月；或18-甲基炔诺酮3～4 mg/日，3个月)，定期诊刮，检查内膜对治疗的反应，决定是否继续激素治疗或改用手术治疗。
　　(二)子宫内膜癌
　　目前，子宫内膜癌的治疗趋于以手术治疗为主，辅以放疗、化疗和激素等综合治疗。应结合患者的年龄、全身状况和有无内科合并症等，综合评估选择和制定治疗方案。
　　1.临床Ⅰ期： (1)开腹后冲洗盆腹腔（NS 200ml）：冲洗液进行细胞学检查。 (2)术式：经腹次广泛子宫切除术及双侧附件切除术，盆腔及腹主动脉旁淋巴结清扫(或)取样术。(3)有关手术范围及需要注意的几个问题：①次广泛子宫全切除术应包括宫颈旁组织，阴道穹窿各2 cm。②因临床I期中，多数转移为组织学转移，故如果无明显增大的淋巴结或淋巴结取样冰冻切片阴性者，原则上应进行系统淋巴结清扫术或分多区域淋巴结取样。若腹膜后淋巴结有明显增大，疑有转移可取样或进行细针抽吸检查，以明确诊断。③腹主动脉旁淋巴结清扫范围为，上界：十二指肠2、3段，跨腹膜后血管处肠系膜下动脉分支水平；下界：腹主动脉分支处。包括：右、前、左侧及骶前4组淋巴结，共15～20个。④术中剖视子宫检查：癌瘤大小、部位、肌层浸润深度，宫颈峡部及双侧附件有无受累等（均应有冰冻检查结果）。


　

(注：癌组织应进行病理组织学检查，ER/PR和FCM检测)

图3　子宫内膜癌的手术-病理分期步骤

　　2.临床Ⅱ期： (1)术式：广泛性子宫切除术、双侧附件切除术、盆腔、腹主动脉旁淋巴结清扫术。(2)术后治疗：根据手术分期及病理检查结果，综合评估若为高危组，术后可辅以腔内照射、外照射，或化疗、激素治疗。(3)合并症治疗： 对老年、过度肥胖、严重内科合并症，或宫颈癌瘤过大患者，可采用放疗与手术联合治疗。先放疗后再行子宫及双侧附件切除，此可缩小手术切除范围，减少术中危险及术后并发症。此类患者分期按1971年分期（见放疗部分）。
　　3.临床Ⅲ期（或以上）： 治疗应以综合治疗为主，一般首选放疗，或经放疗后癌灶缩小后再手术；部分患者可首选手术。 (1)手术目的：确定诊断，行肿瘤细胞减灭术（cytoreductive surgery ），尽可能切除肉眼可见的癌瘤，达到镜下水平。(2)术后应用放疗，化疗和激素综合治疗：术后可立即应用化疗，防止远处转移，消灭盆腹腔残留病灶。对特殊类型子宫内膜癌，如浆液性乳头状腺癌（SPEC）等，或已有腹主动脉淋巴结转移者，更应重视应用化疗。 (3)术后放疗：消除残留病灶，预防盆腔复发及阴道断端复发。 (4)激素治疗：孕激素可大剂量，长时间应用，对受体阳性者效果好。 抗雌激素治疗可应用三苯氧胺。 (5)肝、肺等单个脏器远处转移，可酌情进行介入治疗。
　　四、辅助治疗选择
　　辅助治疗见表10。
　　五、放疗
　　分为单纯放疗，术前放疗及术后放疗。单纯放疗主要用于晚期或有严重内科疾患、高龄和无法手术的其他期患者，可按临床分期进行放疗。术前放疗，主要是为控制、缩小癌灶创造手术机会或缩小手术范围。术后放疗是对手术-病理分期后具有高危因素患者重要的辅助治疗，或作为手术范围不足的补充。

表10　子宫内膜癌的辅助治疗

　手术-病理分期 　辅助治疗
低危组
　Ia期(G1)腺癌 无或激素治疗
　Ib期(G1)
中危组
　Ia期G2、G3腺癌
　Ib期G2、G3腺癌 受体阳性者，激素治疗或全身化疗或腔内照射(阴道)
高危组
　Ic期、Ⅱ期其他病理类型
　Ⅲa期盆腔内病变
　Ⅲb期盆腔淋巴结转移 盆腔放疗加化疗和激素治疗
　Ⅲc期腹主动脉旁淋巴结转移 盆腔加腹主动脉旁放疗、激素治疗和化疗
　Ⅲa期腹腔冲洗液阳性 腹腔化疗和激素治疗
　　注：孕激素受体(PR)阳性者可加用激素治疗；中、高危组和G3者可加用静脉化疗
　　1.单纯放疗：(1) 腔内照射（后装）高剂量率：A旁及F旁总剂量为45～50 Gy，每周1次，分6～7次完成。(2)体外照射：40～45Gy，6周完成。
　　2.术前放疗：(1)全剂量照射：腔内加体外照射同单纯放疗，于完成放疗后2～3个月手术（行单纯全子宫及附件切除术）。(2)腔内照射：腔内照射45～50 Gy，完成照射后8～10周手术；部分性腔内术前放疗：A旁及F旁总剂量不低于20 Gy，分2～3次完成，每周1次，放疗后10～14日手术(切除子宫及双侧附件)。(3)术前体外照射：不利于腔内照射者（如子宫大于10～12周，或有宫腔以外播散者）。盆腔外照射剂量20Gy， 2～3周完成；或A旁及F旁剂量20Gy，每周1次，分3次完成。
　　3.术后放疗：(1)术后全盆腔照射：总剂量40～50Gy， 4～6周完成。(2)腹主动脉旁扩大照射区：总剂量30～40Gy，3～4周完成。照射前行肾扫描定位，并加以保护（若术前已行体外放疗，应减少术后照射剂量）。(3)术后腔内放疗：手术范围不够；有癌瘤残存，或疑有癌瘤残存者，可于手术后2周行腔内放疗，总剂量10～20 Gy，2～3周完成。

表11　子宫内膜癌的化疗方案

方案 药物组成 　每次剂量 途径 用药间隔时间
CA CTX 500mg/m2 静脉注射 3周
　 ADM 30～50mg/m2 静脉注射
CAP CTX 500mg/m2 静脉注射 3周
　 ADM 30～50mg/m2 静脉注射
　 DDP 50mg/m2 静脉滴注
CAF CTX 500mg/m2 静脉注射 3周
　 ADM 30～50mg/m2 静脉注射
　 5-FU 500mg/m2 静脉注射

　　六、激素治疗
　　为辅助治疗之一，多用于晚期或复发患者，以高效药物、大剂量、长疗程为好，4～6周可显效。对癌瘤分化良好、PR阳性者疗效好，对远处复发者疗效优于盆腔复发。治疗时间目前尚无统一看法，但至少应用药1年以上。
　　1.孕激素： (1)甲孕酮（MPA）： 口服， 100mg/日；肌内注射，每日1次，每次400 mg，7日后每周3次，显效后每月1 000 mg长期维持。(2)甲地孕酮（MA）：口服；每日80～160mg。(3)氯地孕酮：口服；每日 20～40 mg。(4)己酸孕酮：肌内注射；每日 500 mg，1个月后改为每日250 mg。
　　2.抗雌激素药物治疗： 三苯氧胺为非甾体类雌激素受体竟争剂，有抗雌激素作用，低浓度时也可刺激肿瘤内生成，使PR水平上升，有利于孕激素治疗。口服每日20 mg，数周后可增加剂量，或先用2～3周后用孕激素，可提高孕激素治疗效果。
　　七、化疗
　　1.多用于特殊病理类型：癌瘤分化差，PR、雌激素受体(ER)阴性患者；或为晚期复发癌的辅助治疗。常用药物有5-FU， 噻替哌(TSPA), CTX, DDP和ADM等。单一药物的有效率为25%～37%。目前，单一用药已被联合用药取代。
　　2.常用的联合化疗方案：经临床观察，疗效可达50%～60%。见表11。 疗程根据患者病情、全身状况和术后是否放疗等确定，一般可应用3～6个疗程。
　　3.腹腔化疗： 若有子宫以外播散或仅腹腔冲洗液为阳性者，可选用5-FU、DDP和TSPA等进行腹腔化疗。 5-FU每次1 000 mg，或DDP每次50 mg/m2，或TSPA每次20～30mg，NS 1 000～1 500 ml，均于腹腔内输入，每月2～3次，以术后2个月内完成4～6次为好。 若同时应用全身化疗时，应从联合用药方案中减去相应的同类药物（即腹腔化疗用DDP时，全身化疗则不用DDP；腹腔化疗选用TSPA时，全身用药则不用CTX静脉注射)。
子宫浆液性乳头状囊腺癌

　　子宫浆液性乳头状囊腺癌(UPSC)较少见，为子宫内膜癌的特殊亚型。其病理形态与卵巢浆液性乳头状癌相同，以含砂粒体的乳头状结构为其诊断特征。恶性程度高，分化低，早期可发生腺管浸润，盆腹腔淋巴结转移，深肌层受累，盆腹腔转移。预后差，Ⅰ期复发转移率达31%～50%；早期5年存活率为40%～50%，晚期则低于15%。
　　诊治中应注意以下几点：
　　1.严格进行手术-病理分期：诊刮病理检查一旦诊断为UPSC，无论临床诊断期别早晚，均应进行全面手术分期（包括盆腹腔冲洗液细胞学检查、盆腹腔多处活检、腹膜后淋巴结切除等）。
　　2.手术治疗： 同卵巢癌细胞减灭缩瘤术，应尽可能缩瘤，包括大网膜切除等。
　　3.重视术后辅助化疗：因该类肿瘤多数分化不良，盆腹腔早期播散，故辅助治疗中激素治疗多无效。术后化疗中以铂类为主，常选用与浆液性乳头状瘤相同的方案，如CP或CAP等（CTX 500 mg/m2, DDP 50 mg/m2或CBP 300 mg/m2静脉注射，3～4周1次；ADM 50 mg/m2静脉注射）。有子宫外癌变者术后应采用腹腔化疗。
　　4.与卵巢浆液性乳头状癌鉴别要点： 若卵巢与子宫均受累，但主要病灶在子宫，卵巢内病变仅为卵巢门淋巴管瘤栓；若盆腹腔内有病变，卵巢皮质仅有镜下皮质受累，则可诊断为本病。

随访

　　完成治疗后应定期随访，及时确定有无复发。随访时间：术后2年内，每3～6个月1次；术后3～5年，每6个月至1年1次。随访检查内容包括：(1)盆腔检查（三合诊）；(2)阴道细胞学涂片检查；(3)胸片（6个月至1年）；(4)期别晚者，可进行血清CA125检查，根据不同情况，可选用CT、MRI等。