2011版《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南》解析

随着美国国立综合癌症网络（NCCN）2011版《非小细胞肺癌（NSCLC）临床实践指南》（简称《指南》）的发布，中国专家组也在今年4月召开的第4届NCCN亚洲学术会议上对《指南》（中国版）进行了讨论和修订，两者连同我国卫生部近日推出的肺癌规范化诊治指南（简称《规范》）成为目前国内肺癌诊治的指导指南。本文就英文版《指南》的更新内容及其与《指南》（中国版）和《规范》的异同作一简要介绍。广州医学院附属肿瘤医院胸外科薛兴阳

《指南》（英文版）更新内容

肺癌预防

新版《指南》指出，约85%~90%的肺癌是由直接或间接吸烟引起，长期吸烟易导致第二原发癌、治疗并发症、药物相互作用、其他吸烟相关疾病、生活质量下降及生存期缩短。

因此，新版《指南》加强了戒烟的推荐力度，将“建议戒烟”修订为“戒烟劝告、辅导以及药物治疗”。

预测和预后分子标志物

继表皮生长因子受体（EGFR）、RNA核苷酸还原酶1（RRM1）、切除修复交叉互补组1 （ ERCC1）及KRAS后，EML4-ALK作为新的分子生物标志物越来越受到关注，新版《指南》也将其纳入。在美国人群中，EML4-ALK融合基因的发生率为2%~7%，而在中国约为16%。

携带EML4-ALK融合基因的NSCLC患者对EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药，而这两种突变的高发人群均为腺癌、不吸烟或轻度吸烟者，且这两种基因突变相互排斥。因此，在上述高发人群中进行EML4-ALK突变的检测尤为重要。但新版《指南》并未推荐标准的EML4-ALK突变检测方法。

目前，crizotinib是针对EML4-ALK的靶向治疗新药，其是ALK和生长因子受体蛋白（MET）的TKI，crizotinib对EML4-ALK突变型晚期NSCLC患者的疾病控制率可达90%。该药目前尚处在临床试验阶段，其应用前景值得期待，EML4-ALK也有望成为继EGFR后另一种有明确疗效预测作用的分子标志物。

早期NSCLC治疗

对于早期NSCLC（Ⅰ、Ⅱ期），根治性手术±辅助化疗仍是标准的治疗模式，新版《指南》并未过多改动，主要更新点有以下两方面。

根治性手术的淋巴结切除范围根据ACOSOG Z0030研究的结果，早期NSCLC患者行纵隔淋巴结清扫术或系统性纵隔淋巴结采样术的预后相当，且前者并未增加合并症的发生率。最近的研究数据显示，若行纵隔淋巴结采样术，则须进行规范的系统性采样，即每站均须切除至少一个淋巴结。对于右侧肺癌，应对2R、4R、7、8、9组纵隔淋巴结进行切除；而对于左侧肺癌，则须切除4L、5、6、7、8、9组纵隔淋巴结。

ⅠB期高危人群的定义对于切缘阴性的ⅠB期患者，《新版》指南指出，具备分化差（包括神经内分泌癌）、血管受侵、楔形切除、肿瘤直径＞4 cm、脏层胸膜受累及Nx这些高危因素者可选辅助化疗（2B类推荐）。

局部晚期NSCLC治疗

对于局部晚期NSCLC（Ⅲ期），多学科综合治疗是推荐的治疗模式。对于手术可切除患者，手术+辅助化疗、新辅助化疗或同步放化疗+手术是认同的治疗方式；对于手术不可切除患者，同步放化疗是首选治疗方法。《指南》认为同步放化疗是首选的新辅助手段，且新版《指南》推荐同步放化疗后进行巩固化疗（2A类推荐）。

由于N2阳性的患者具有明显的异质性，新版《指南》对这部分患者进行了较为详细的阐述。一般来说包括两大类：① 术前N2淋巴结评价为阴性，但术后证实为阳性者；②术前已病理证实N2阳性者。针对前者的治疗模式往往是根治性手术+辅助治疗，而后者则采用诱导放化疗联合化疗±手术的治疗策略。虽然对手术在N2期患者中的作用存在争议，但专家组认为，目前的研究并未充分考虑到N2阳性患者的异质性及可能的手术获益。

新版《指南》对手术在N2人群中的作用进行了以下三方面的单独阐述。

1. 对于N2的评估，建议在初始治疗前进行影像学和病理学评估，尽可能采用纵隔镜进行病理学证实，支气管内超声引导针吸活检（EBUS）±超声（BUS）可作为分期的补充，但不能代替胸腔镜检查。如果明确为N2阳性，应进行多学科会诊决定治疗方案。

2. 术前新辅助放化疗或化疗均是新版《指南》推荐的治疗模式。专家组认为，患者接受新辅助放化疗+手术或新辅助化疗+手术+术后放疗后总生存期类似，虽然新辅助放化疗有效率高，但不良反应也较大。另外，新版《指南》指出，新辅助放化疗后中期评估的时间间隔不应＞1周。

3. 对于新辅助治疗的疗效评估，新版《指南》推荐再行纵隔镜检查，但考虑到难度较大，也可行相应淋巴结的EBUS±BUS检查。

虽然新版《指南》对N2期患者的诊治进行了上述推荐，但同时也指出，新版《指南》也指出，即使在美国，也仅有部分中心采用《指南》所推荐的诊治模式。90.5%的中心对仅有1个直径＜3 cm的N2淋巴结转移者首选手术治疗，而仅有47.6%的中心对≥2个N2淋巴结转移者进行手术。虽然《指南》认为EBUS±BUS不能代替胸腔镜检查，但却有80%的中心采用EBUS±BUS进行纵隔分期。

总体而言，54.8%的中心选择新辅助治疗+手术模式；而仅有40.5%的中心在新辅助治疗后进行病理学评估。国内也存在类似的情况，因此，建立高级别循证医学证据及进一步规范各中心诊疗模式是亟待解决的问题。

晚期NSCLC治疗

由于EGFR突变在肺鳞癌中的发生率＜3.6%，因此，《指南》专家组认为这不足以支持对鳞癌患者行常规的EGFR突变检测，其一线治疗仍选择以铂类为基础的两药联合方案±贝伐珠单抗或西妥昔单抗。

对于非鳞癌患者，新版《指南》则推荐进行常规的EGFR突变检测，阳性者接受厄洛替尼治疗。另外，基于BR.21研究的结果，对体能状况（PS）评分为3或4的EGFR突变者，推荐一线予以厄洛替尼或吉非替尼治疗。

新版《指南》对局部治疗的推荐更积极，推荐了2种孤立脑转移患者的局部治疗模式：①手术切除转移灶序贯全脑放疗（WBRT）；②立体定向放射手术（SRS）。同时，将对孤立性肾上腺转移患者的局部干预由3类推荐改为2B类。但对是否能手术切除原发灶并未严格要求。

《指南》（中国版）解读

肺癌预防中国版《指南》指出，在中国进行戒烟的辅导和药物治疗难度较大。

ⅠB期高危人群定义中国版《指南》认为，切缘＜1 cm应作为ⅠB期患者高危因素之一，但应指出，这些高危因素的获取并无充足的循证医学证据。

局部晚期NSCLC治疗中国版《指南》对同步放化疗后巩固化疗的推荐持谨慎态度。

晚期NSCLC治疗对于非鳞癌患者，鉴于吉非替尼对亚洲人群的获益，中国版《指南》也推荐其作为EGFR突变人群的一线治疗药物。国内专家认为，对孤立的无症状脑或肾上腺转移者进行局部干预的前提为肺原发灶是N0期且可切除。

《规范》解读

早期NSCLC治疗对右侧肺癌行纵隔淋巴结清扫时，建议对3A和3P组淋巴结同时进行清扫，左侧肺癌淋巴结清扫与新版《指南》类似。

局部晚期NSCLC治疗《规范》仅推荐术前新辅助化疗，而并未提出首选同步放化疗，因为其不良反应较大，且手术难度较高，国内实施率低。《规范》并未推荐同步放化疗后进行巩固化疗。

晚期NSCLC治疗由于中国人群中肺鳞癌的EGFR突变率尚不明确，因此，《规范》仍建议，对所有初治NSCLC患者进行EGFR突变检测。

总体而言，新版《指南》、《指南》（中国版）及《规范》对原发肺癌的诊治原则基本一致。但应该看到，《指南》或《规范》指导下的临床实践并不统一，究其原因在于普及力度不够以及对于争议问题缺乏高级别的循证医学证据。可见，肺癌的规范化诊治依然任重而道远。