肿瘤分子新靶点治疗药物的应用与评价

一、 上市分子新靶点治疗药物概况 肿瘤分子新靶点治疗药物也称为肿瘤靶向治疗药物，自1997年第一个分子新靶点治疗药物利妥昔单抗上市以来，进入临床应用的已有8个[2-6]。鉴于临床医师对此类药物尚不十分熟悉，表1概述了它们的通用名及商品名、制造商、上市时间及地点、规格、剂量及用法、主要副作用，表2概述了它们的分类、作用靶点、是否需要靶点检测、适应证及是否需要与化疗合并用药。肿瘤分子新靶点治疗药物是当前肿瘤研究的热点，正在开发和研究的难以尽数，但由于没有上市，本文未予介绍。 广州医学院附属肿瘤医院胸外科薛兴阳 二、 分子新靶点治疗药物作用机制及疗效 结合此类药物的上市审批材料[2-6]，对其作用机制及疗效简介如下： 1．利妥昔单抗 主要机制是激活补体介导的溶解及参与抗体依赖细胞介导的细胞毒作用，有效杀灭CD20阳性的B淋巴瘤细胞；增加化疗药物如CDDP、VP-16的细胞毒作用并诱导凋亡[7]。单用该药治疗37例多次化疗后复发的CD20阳性滤泡型B细胞恶性淋巴瘤病人，17例（46%）缓解，其中3例CR，14例PR。肿瘤缓解发生时间从治疗后1个月开始至4个月时达最高峰，17例患者平均缓解期为10.2个月，其中5例超过20个月。 2．曲妥珠单抗 与HER-2受体结合，抑制细胞生长信号传递通路；加速HER-2受体降解，使HER-2受体表达下调；在人外周单核细胞存在时，对人肿瘤细胞株亦可介导抗体依赖的细胞毒作用，杀伤靶细胞；抑制血管内皮生长因子的生成，阻断肿瘤内血管组织的生长。单药治疗化疗失败的转移性乳腺癌，缓解率15％。中位缓解期9.1个月，中位存活期13个月。中位疾病进展时间3.1个月，中位治疗失败时间2.4个月。缓解者的中位治疗失败时间则是11个月。如果与未曾用过的化疗药合用，疗效有明显提高[8]。 3．甲磺酸伊马替尼 是一种蛋白酪氨酸激酶抑制剂，在体外、体内和细胞水平均可强烈抑制abl酪氨酸激酶的活性。该药特异性抑制V-abl的表达及bcr-abl细胞的增殖，还是血小板衍化生长因子受体(PDGF-R)和干细胞因子(SCF)受体c-Kit的强抑制剂，能抑制PDGF和SCF介导的生化反应。但是，它不影响其他刺激因子如表皮生长因子(EGF)、胰岛素及佛波醇酯介导的信号传递。自1998年6月～2000年5月，共有83例干扰素耐药或不耐药的CML慢性期患者参加了剂量为25～1000mg?d-1的I期临床试验。接受＞140mg剂量的全部73例患者获得完全血液学缓解。剂量为300～600mg的患者中，54％(29／54)有细胞遗传学的缓解[9]。 KIT蛋白是c-kit原癌基因产物，为跨膜受体酪氨酸激酶[10]。胃肠间质瘤（GISTs）中大多数表达KIT蛋白, 对CD 117（KIT蛋白的抗原性抗体）阳性的转移或复发性胃肠间质瘤，甲磺酸伊马替尼有很高的客观有效率（PR，53.7%；SD，27.9%），但无获得CR者。有效者的中位客观起效时间为13周，缓解持续超过46周[11]。 表1 肿瘤分子新靶点治疗药物的基本特征 通用名及 商品名 制造商 上市时间及地 点 规 格 剂量及用法 主要 副作用 利妥昔单抗 Rituximab Rituxan[3] Mebthera 美罗华 Genentech, Inc. Nov 26, 1997， 美国 100mg/10ml 500mg/50ml 375mg/m2，每周1次静滴，4次 过敏反应 曲妥珠单抗 Trastuzumab Herceptin[4] 赫塞汀 Genentech, Inc. Sep 25, 1998， 美国 440mg/30ml 初次静滴4mg/kg，>90分钟，先于化疗用。随后每周2mg/kg，30分钟，与化疗同时。直到治疗失败。 心脏毒性 甲磺酸伊马替尼Imatinib mesylate[2] Glivec Gleevec 格列卫 STI571 Novartis May 10，2001， 美国 100mg 400 mg/d，口服，直至疾病进展 皮疹，腹泻 吉非替尼 Gefitinib Iressa[2] ZD1839 易瑞沙 AstraZeneca Jul 16, 2002， 日本 May 5, 2003， 美国 250mg 250mg/d，口服，直至疾病进展 间质性肺病，皮疹，腹泻 Bortezomib Velcade[2] Millennium Pharmaceuticals,Inc. May 13 , 2003， 美国 3.5 mg 1.3 mg/m2，静注，2次/周，连续2周，每3周一疗程，直至疾病进展 疲劳，恶心，腹泻 西妥昔单抗 Cetuximab Erbitux[5] IMC-C225 ImClone Systems, Inc. Feb 12, 2004， 美国 100 mg/50ml 初次静滴400 mg/m2 ，120min，随后每周250 mg/m2，60min，直到治疗失败。 过敏反应，呼吸困难，低血压 Bevacizumab Avastin[6] Genentech, Inc. Feb 26, 2004， 美国 100 mg/4ml 400 mg/16ml 5 mg/kg, 每2 周1次，静滴，直至疾病进展 胃肠穿孔，出血，心衰 Erlotinib Tarceva[2] OSIPharmace-uticals,Inc. Nov 18, 2004， 美国 25 mg, 100 mg 150 mg 150mg/d，口服，直至疾病进展 皮疹，腹泻 表2 肿瘤分子新靶点治疗药物的基本特征 通用名 分 类 靶 点 靶 点 检 测 适 应 证 合用药 利妥昔单抗 IgGl 152kD CD20抗原，膜外 需要 难治或复发的滤泡型B细胞NHL，弥漫性大B细胞型NHL CHOP 方案等 曲妥珠单抗 IgG1 145kD EGFR, HER-2/ c-erbB -2，酪氨酸激酶受体，膜外 需要， ＞２＋ 转移性乳腺癌 泰索帝，葸环类药物 甲磺酸伊马替尼 苯氨嘧啶的衍生物 Ph+ CD117 需要 慢性髓细胞白血病及急性淋巴细胞白血病恶性胃肠道间质瘤 ±化疗 单药使用 吉非替尼 C22H24ClFN4O3 化合物 EGFR-TK 膜内 不需要 铂类、泰素帝等化疗失败的NSCLC 与化疗合用不增加疗效 Bortezomib modified dipeptidyl boronic acid. 化合物 proteasome 不需要 复发或难治的多发性骨髓瘤 单药使用 西妥昔单抗 IgG1 152Kd EGFR,HER1/c-ErbB-1 需要 转移性大肠癌 ±化疗，如CPT-11/FU Bevacizumab IgG1 149Kd VEGF 不需要 转移性大肠癌一线治疗 单药效果不佳，与化疗合用 Erlotinib C22H23N3O4 化合物 EGFR,HER1/ c-ErbB-1 不需要 局部晚期、转移性NSCLC 单药使用 4．吉非替尼 竟争性结合于细胞表面的表皮生长因子受体-酪氨酸激酶（EGFR-TK）催化区域Mg-ATP结合位点上，截断EGFR生成信号传递至细胞内，从而遏止细胞的异常增生和转移，起到抗肿瘤作用。单药治疗化疗失败的非小细胞肺癌，客观缓解率在12%～18.4%，维持有效时间为3.2个月，中位生存时间6.5个月～7.6个月。个别病人可获得完全缓解，如果将疾病稳定包括在内，有效率可＞50%。该药能迅速改善症状，有效率在40.3%～43%[12，13]。 5．Bortezomib 26S蛋白酶体（proteasome）的可逆性抑制剂。26S蛋白酶体是分子量较大的蛋白复合体，具有糜蛋白酶（chymotrypsin）样活性，作用是降解泛素蛋白（遍在化蛋白，ubiquitinated proteins）。泛素－蛋白酶体途径在维持细胞内特殊蛋白的适当浓度、抗原提呈、调控细胞凋亡中有重要作用。体外试验证明Bortezomib对许多癌细胞有细胞毒性，延迟肿瘤生长。在有202名化疗无效的多发性骨髓瘤病人参加的试验中，28％对治疗有反应，中位有效时间365天。该药能改善病人生活质量，包括输血次数减少，肾功能不全患者的病情得到稳定和改善[14~15]。是否能提高生存率尚需研究。现正进行Valcade治疗转移性结肠直肠癌和晚期非小细胞肺癌的Ⅲ期临床试验。 6．西妥昔单抗 特异性与表皮生长因子受体(EGFR, HER1, c-ErbB-1)结合，竞争性抑制表皮生长因子与该受体的结合，阻止相应酪氨酸激酶磷酸化后的信号传导过程，从而抑制细胞生长，诱导细胞凋亡。该药还能抑制基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的活性。与依林诺特肯合用治疗其他化疗失败的晚期大肠癌[16]，肿瘤缓解率22.9%，肿瘤进展延迟4.1个月。如果依林诺特肯已经治疗失败，可单独使用，肿瘤反应率10.8%，肿瘤进展延迟1.5个月。尚无证据表明本药能延长生存期。 7．Bevacizumab 与血管内皮生长因子结合，阻止新生血管形成。与化疗药合用作为转移性大肠癌的一线治疗，增强化疗效果。试验组病人402例，给予依林诺特肯＋氟脲嘧啶＋甲酰四氢叶酸钙，对照组411例，给予依林诺特肯＋氟脲嘧啶＋安慰剂。结果显示，试验组中位生存期为20.3个月，中位无进展生存期10.6个月，总反应率45%，分别较对照组提高4.7个月、4.2个月、10％。该药单独使用效果不佳[17]。 8．Erlotinib 和吉非替尼一样，抑制EGFR-TK。作为单药治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌，中位生存期6.7个月，安慰剂组仅4.7个月[18]。 三、分子新靶点治疗药物对肿瘤治疗模式的影响 分子新靶点药物的渐次问世，将会对原有肿瘤药物治疗的模式和思路产生深远的影响。 1. 治疗个体化变得更具操作性 利妥昔单抗[7]、曲妥珠单抗[8]、甲磺酸伊马替尼[9,11]、西妥昔单抗[16]需要检测肿瘤的相应抗原，然后才能使用相应的药物。治疗因此具有明显的针对性，这与细胞毒药物常可在各种肿瘤交叉应用完全不同。 2. 治疗变得更加简便可行 甲磺酸伊马替尼[9,11]、吉非替尼[12,13]等口服给药，对有适应证的肿瘤，疗效显著优于细胞毒药物，几无骨髓抑制，严重恶心呕吐、肝肾功能损害等细胞毒药物的副作用很少见，病人依从性和耐受性良好，多能在门诊和家庭给药。化疗需要住院严密监护的治疗模式必然会部分地因此受到改变。 3. 传统的化疗理念可能要在一定程度上修正 在实体肿瘤中，传统的思路是提高剂量强度可能提高疗效，但为此做出的不懈努力至今未获得令人满意的公认结果。分子新靶点治疗药物一般没有剂量依赖性，它们在上市前大都已经过剂量对比研究，证明提高剂量不能提高治疗效果[9，11-13]。如此，传统理念必将在一定程度上受到质疑。 4. 为解决细胞毒药物的多药耐药性提供了新的途径。 细胞毒药物的多药耐药性一直是困扰化疗进一步发展的难题，而分子新靶点治疗药物大多显示对传统化疗无效或化疗后复发的肿瘤患者中仍能表现出一定的疗效。 5. 改善肿瘤病人的生活质量成为现实。对于晚期肿瘤病人，细胞毒药物可以使部分病人的生存期得到延长，但往往副作用较大，不少病人对癌症的恐惧实际上因为对治疗副作用的恐惧。甲磺酸伊马替尼、吉非替尼等能够单独用于肿瘤治疗的分子新靶点药物，通常能迅速改善病人的症状，有效率和生存率高于至少是不低于细胞毒药物，而治疗的副作用甚小[19]。这些特点必将会受到医患双方的欢迎。 6.可能为肿瘤脑转移找到新的手段。肿瘤脑转移一直缺少有效的药物，治疗主要依靠放疗。大量的临床治疗结果表明，吉非替尼对非小细胞肺癌脑转移有效，这对于由于各种原因不能接受放疗的患者，无疑提供了重要的治疗手段[20]。 当然，肿瘤分子新靶点药物还存在着许多有待解释的问题：①此类药物大多通过酪氨酸激酶而起作用，治疗有效的肿瘤却并不相同，但无证据表明酪氨酸激酶在不同肿瘤之间有何差异[21]。理论上，这些药物应该可以用于FDA认可适应证之外的肿瘤，有关的临床研究也不断见诸于文献；②同样是作用于EGFR，治疗乳腺癌的曲妥珠单抗和治疗大肠癌的西妥昔单抗需要检测相应的受体表达，而治疗肺癌的吉非替尼和Erlotinib不需要检测相应的受体，由表2列出的作用靶点可见，这种现象不能用EGFR具有不同的家系来解释；③同样是作用于EGFR，只有曲妥珠单抗的疗效与受体表达强度有关，而吉非替尼和Erlotinib则与受体表达无关；④EGFR在头颈部肿瘤表达最高[22]，但上述作用于EGFR的药物至今尚未批准用于此类肿瘤的治疗；⑤皮肤和毛囊中都有EGFR表达，为何分子新靶点药物的皮肤过敏反应十分常见，而脱发（细胞毒药物常见的副作用之一）却罕有发生？⑥现有的分子新靶点药物作用机制互不相同，显然不能归为同一类药物，有必要对此做出明确划分；⑦分子新靶点药物同样存在着耐药的问题，疗效越好就越为突出。甲磺酸伊马替尼可使慢性髓细胞白血病获得遗传学上的缓解，治疗胃肠间质瘤也有确切的疗效，但耐药现象限制了它的发展[23]。相信随着癌症研究的深入，它们的作用机制会得到进一步阐明，现有药物的适应证将会更加明确，更多的同类药物还会源源不断地进入临床。