肺癌生物治疗新进展

肺癌生物治疗新进展

前言

众所周知，恶性肿瘤已成为危胁人类健康的主要疾病，其治疗也成为人们关注的焦点之一，传统的手术、化疗和放疗的疗效不尽人意，而生物治疗做为继传统疗法外的第四种治疗手段，在肿瘤的综合治疗中发挥着愈来愈大的作用，有望成为最终攻克肿瘤的疗法之一。以下简要介绍：广州医学院附属肿瘤医院胸外科薛兴阳

1、树突状细胞瘤苗

树突状细胞(DCs)是人体内最有效的抗原提呈细胞，近年来，DC已成为当今肿瘤生物治疗领域备受关注的热点之一，越来越多的证据表明由DC激活的细胞免疫,特别是细胞毒性T淋巴细胞(CTL)介导的免疫反应，在机体抵御恶性肿瘤和传染性疾病中发挥着十分重要的作用，而且最近DC疫苗的临床Ⅰ、Ⅱ期试验也取得了令人鼓舞的结果，显示出DC疫苗在恶性肿瘤治疗中的巨大前景。

1.1、肿瘤抗原多肽或蛋白直接刺激DC：从外周血培养获得DC，采用的肿瘤抗原多肽或蛋白直接刺激DC，诱导产生CTL用于恶性肿瘤的治疗。有多项此类研究已进入临床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期试验。这些研究主要集中在有比较明确的肿瘤抗原表位的恶性肿瘤，如恶性黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌等。初步结果显示此种疗法安全有效，且毒副作用小，患者容易耐受。但由于对特异的肿瘤抗原知之甚少，故此种方法有一定的局限性。

1.2、采用肿瘤组织蛋白提取物刺激DC：为了解决特异肿瘤抗原获得困难的问题，有学者采用超声破碎和反复冻融等方法制备肿瘤细胞蛋白提取物刺激DC，诱导产生特异性CTL，有多项此类研究已进入临床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期试验。但采用此种方法制备DC，由于提取物中有可能含有机体自身抗原，故有可能诱发自身免疫性疾病。且由于要求提供的肿瘤组织较多，故在临床应用中有一定的难度。

1.3、抗原及细胞因子基因转染DC。采用肿瘤抗原多肽或蛋白及肿瘤组织蛋白提取物刺激DC，由于采用的抗原及细胞因子均有一定的半衰期，因此往往需要多次重复刺激，才能诱发较强的CTL。故有不少研究采用抗原基因转染DC或细胞因子基因转染DC，使抗原分子及细胞因子在DC内长期稳定表达，因而具有较好的刺激效果。目前用于转染基因的病毒载体常用的有逆转录病毒、腺病毒和腺相关病毒，这三种病毒载体中，腺相关病毒是目前最有希望用于人类基因治疗的病毒载体。

2、分子靶向治疗

肿瘤生物治疗另一重大进展是分子靶向治疗药物的成功应用，此类药物主要有两类，单克隆抗体和小分子化合物，单抗类分子靶向药物常用的有：Herceptin(贺赛汀)、Rituximab(美罗华)、IMC-C225；小分子化合物常用的有：Glivec(格列卫)、ZD1839(Iressa)、OSI774。

2.1、Herceptin(贺赛汀)是一种针对HER-2/neu原癌基因产物的人/鼠嵌合单抗，能特异地作用于HER-2受体过度表达的乳腺癌细胞。1998年被美国FDA批准上市，无论单药还是与化疗药物合用治疗HER-2/neu过度表达的乳腺癌均取得了明显疗效。有许多临床试验报道了采用erceptin和化疗药包括paclitaxel、Gemcitabine、CBP和DDP等用于治疗乳腺癌之外的其他恶性肿瘤，如肺癌、膀胱癌和食道癌等，初步结果均显示联合用药安全可靠，临床疗效尚在观察之中。

2.2、IMC-C225是目前临床上最为先进的抗EGFR人/鼠嵌合单克隆抗体，有大量的临床试验研究正在进行之中，包括E. S. Kim等采用IMC-C225联合泰素D治疗20例化疗失败的晚期非小细胞肺癌患者，有效率(PR)为20% (4例), 30%的患者(6例)病情稳定(SD) 。IMC-C225副作用主要为皮疹。由于IMC-C225为人/鼠嵌合性单抗，尽管其鼠源性通过抗体稳定区的人源化已大大降低，但还是存在可变区的的异源性问题，多次应用仍有人抗鼠抗体的产生从面影响疗效。其完全人源化的单抗EMD-72000治疗头颈部肿瘤、卵巢癌的临床试验研究也在进行之中。

2.3、Glivec(格列卫)是一种能抑制酪氨酸激酶第571号信号转导的抑制剂，属小分子化合物。单药治疗对干扰素抵抗或不耐受的患者，以及加速期和急变期的CML和Ph+ 的ALL患者有很好的疗效，临床试验表明有效率在90%以上，且毒副作用轻微。在c-kit基因异常的其他肿瘤如非小细胞肺癌中，Glivec也有作用。在38届ASCO会议上，有采用Glivec治疗小细胞肺癌的临床试验报道，提示患者容易耐受，但具体疗效尚待进一步研究。

2.4、ZD1839(Iressa)是一种口服表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂，属小分子化合物。主要用于治疗非小细胞性肺癌(NSCLC)，对乳腺癌、前列腺癌及头颈部肿瘤等均证实有效。在单药治疗或联合治疗的临床研究中，患者均能良好耐受。采用单药ZD1839治疗非小细胞肺癌的临床Ⅱ期试验报道结果显示：疾病控制率(CR+PR+SD)可达54.4%，且能明显提高患者的生活质量。采用ZD1839用于头颈部肿瘤的临床Ⅱ期试验报道结果显示：有效率(CR+PR)达20%，稳定(SD)达35%，疾病控制率(CR+PR+SD)为55%。而由AstraZeneca公司发起，采用ZD1839加卡铂及紫杉醇用于治疗非小细胞性肺癌(NSCLC)的Ⅲ期试验正在进行中。

2.5、OSI-774也是一种生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂，属小分子化合物。早期的研究发现OSI-774单药对非小细胞肺癌，头颈部肿瘤和卵巢癌有效。联合化疗药物的临床试验研究也在进行之中，主要的联用药物有泰素D、健择+顺铂，卡铂+泰素。在欧洲，进行了OSI-774联合健择+顺铂治疗非小细胞肺癌的III期临床试验研究；在美国，也进行了OSI-774联合泰素+卡铂治疗非小细胞肺癌的III期临床试验研究。有些临床试验研究有了初步的结果：L. Forero等联合OSI-774、泰素和卡铂治疗9例恶性肿瘤患者，在第一周期的OSI-774治疗前3天给予泰素和卡铂治疗，1例非小细胞肺部患者接近CR，1例非小细胞肺癌患者和1例阴茎癌患者达到MR，病情稳定超过4个月，OSI-774无明显增加化疗的毒副作用。

3、单克隆抗体标记放射性核素的放射免疫治疗

随着针对肿瘤的人源性单克隆抗体的成功应用，采用核素标记单抗的放射免疫治疗也有了较大的进展。单克隆抗体标记放射性核素在治疗NHL取得了尤其令人瞩目的疗效。

临床使用最多、最成功的载体是抗CD20抗体。包括人/鼠嵌合抗体Rituximab(美罗华)及单纯鼠源抗体-抗B1抗体（Bexxar，Coulter Pharmaceuticals,Palo Alto，CA）。

4、肿瘤生物化疗

生物化疗（Biochemotherapy），顾名思义，是生物治疗和化学治疗联合应用于肿瘤防治的全新综合治疗模式。这种模式以前有人称之为“免疫化疗”，但随着分子生物学在肿瘤防治研究的多层次全方位渗透，尤其是分子靶向治疗在肿瘤治疗上的成功应用，许多原来归属免疫学范畴的治疗方法已无法通用于所有生物学治疗技术和方法，故似以生物治疗更能准确概括包括免疫治疗、基因治疗、分子靶向治疗、放免导向治疗、造血干细胞定向分化扩增和移植等各种新疗法。这些生物治疗手段有着良好抗肿瘤效果，而且副作用小。因此，临床上也越来越多地将其与传统的化学治疗相结合且于肿瘤治疗，从而达到最佳的治疗效果，这种肿瘤治疗新思维和新模式，将成为现代肿瘤综合治疗新模式的里程碑。

4.1、生物治疗和化学治疗的特点

4.1.1、生物治疗
以现代分子生物学、细胞生物学和分子免疫学等前沿科学为基础，强调肿瘤发生发展及转归的分子基础。
针对CD分子、膜受体信号传导、基因转导、血管形成等靶位，设计相应药物(单抗或小分子等)、病毒或细胞，用于肿瘤的防治，治疗具有针对性、特异性(靶向性)和有效性。
单独应用有确切疗效，与其他治疗手段联用可能增效。
对正常造血、免疫和主要器官功能大都没有负面影响和明显毒性。

4.1.2、化学治疗
大多为细胞毒药物靶向性不强故一方面杀伤肿瘤细胞，另一方面能明显影响患者造血、免疫和某些器官(系统)的功能。
易产生多药耐药而失败。
常常需要联合用药或与其他疗法同时或序贯应用，以提高缓解率，减轻毒副反应。

4.2、生物化疗模式的特点和原则

4.2.1、化疗与生物治疗既可以单药联用，也可以多药联用(细胞或病毒)。

4.2.2、化疗与生物治疗既可以同时给药，也可以序贯给药。

4.2.3、联合应用的着眼点既追求疗效迭加和增强，也追求副作用持平或减轻。

4.2.4、联合应用的根据立足于各自(单药或多药)单用时的有效性和合用时的更有效性，即“强强联合”的原则。

4.3、生物化疗成功范例

4.3.1 SCLC STI571+TAX/TXT

4.3.2 NSCLC ZD1839+TAX/NVB

4.4、生物化疗的实施

4.4.1、根据肿瘤细胞类型、临床分期和以往化疗方案及疗效，选择合适化疗药物和方案。

4.4.2、根据肿瘤分子病理学标志，选择合适分子靶向药物、细胞因子、效应细胞或单抗。

4.4.3、设计和实施整体用药方案(及时或序贯)，仔细观察疗效和毒副反应，及时调整方案和处理毒副反应。