非小细胞肺癌内科治疗的现状及进展

一、晚期(IIIB、Ⅳ)非小细胞肺癌的化学治疗

1．第三代标准方案的选择
　　
经过长期多项二联方案的比较研究，现已公认，以顺铂或卡铂为基础的紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他滨或长春瑞滨等二联方案都是很好的治疗NSCLC的一线方案，已被学术界广泛接受。问题是哪个在哪些情况下更好些而被首选呢？本文将介绍几项重要的研究以供权衡。广州医学院附属肿瘤医院胸外科薛兴阳
　　
美国东部肿瘤协作组(ECOG)1594号研究将1207名IIIB/IV期NSCLC病人随机分入4组：顺铂/紫杉醇(对照组)，顺铂/吉西他滨，顺铂/多西紫杉醇和卡铂/紫杉醇。结果全组病人的有效率为19%(17%~22%)，中位生存期为7.9个月(7.4－8.1个月)，1年生存率为31%~36%，均无统计学上的差异。由于卡铂/紫杉醇有相对好的生活质量和较少的毒副作用而被ECOG推荐使用。
　　　　
另一项第三代方案优于第三代方案生存期的结果是在TAX326号研究中体现出来的。这也是迄今为止单组病人数量最多的研究。1218名IIIB/IV期病人被随机分入3组，即顺铂/多西紫杉醇，卡铂/多西紫杉醇和对照组顺铂/长春瑞滨。当顺铂/多西紫杉醇与对照组比时有更高的有效率和较好的中位生存期和2年生存率，分别是31.6%比24.5%，P=0.029；11.3个月比10.1个月，P=0.044；和21%比14%。由于这是在生存期上的第三代比第三代方案，虽然中位生存期差距并不大，也值得重视。卡铂/多西紫杉醇与对照组比时无生存期上的优势。
　　

美国西南肿瘤协作组(SWOG)在入组的408名晚期NSCLC病人中做了卡铂/紫杉醇方案和顺铂/长春瑞滨方案的对比研究。结果发现有效率为25%比28%，1年生存率为38%比36%，中位生存期为8个月比8个月。两个第三代方案在疗效上完全无区别。只是卡铂/紫杉醇方案有更好的耐受性和生活质量。
　　
最近的Meta分析收集了13项研究共4500名病人，试图以观察总生存和无进展生存为终点来说明吉西他滨加铂类治疗的优势。结果发现吉西他滨方案的1年生存率为39%而其他方案为35%，增加3.9%。2年生存率为14.2%比11.6%。总的风险比0.9(P＜0.01)，有利于吉西他滨方案。因此，总的印象是吉西他滨方案与其他方案比时，在总生存期和无进展生存期上有微弱的但统计学上有意义的增进。
　　
综上所述，第三代方案中吉西他滨和多西紫杉醇方案略强，紫杉醇和长春瑞滨方案略弱。它们之间在生存期上的比较，很难有绝对的胜出。因此，结合疗效、毒副作用、年龄、行为状态评分和费用等多方面考虑做出适合每一个病人的选择才是正确的做法。
　
2．非小细胞肺癌的二、三线治疗
　　
在最初诊断时，大约有40%的病人已属于有远处转移的晚期病人。另有35%是属于局部晚期的病人，尽管有积极的联合手段治疗，仍有80~85%会复发转移。这些数字表明最终有高达80%的病人都会发展成晚期NSCLC，需要有效的全身治疗和后续性治疗。
　　
从历史的角度来说，病人在一线治疗失败以后若不再接受任何进一步的治疗，中位生存期也就只能维持3~5个月。80年代末和90年代初，很少有临床研究来针对晚期复发性、抗拒性的病人。随着一些毒性较低、新的作用机制药物的不断问世，近年来很多临床研究开始关注这一领域。但大多数为小型的Ⅱ期研究。本节仅举数例国际公认的III期临床研究结果来阐明目前这一领域的治疗标准和规范。Shepherd等对204名过去接受过铂类为基础方案的治疗，将病人分入二组，一组为多西紫杉醇100
mg/m2，IV每3周一次。另一组为最好的支持治疗(BSC)。他们注意到了以前所用方案的数量，有效性，行为状态评分和Ⅳ期的病人数量比例。同时还排除了以前用过紫杉类的病人。由于前49名接受多西紫杉醇病人有较大的毒性同时有3名治疗相关性死亡，后55名病人均改为75
mg/m2，未再发生死亡情况。100 mg/m2剂量组有效率为6.3%，但与BSC比未见明显生存期上的益处。75
mg/m2剂量组有相似的有效率5.5%，但中位生存期(7.5个月比4.6个月)和1年生存率(37%比19%)均比BSC组要强。当把多西紫杉醇二个剂量组合并在一起后，生存上的优势仍然超过BSC对照组(P=0.047)。
　　
Fossella等进行了一项3组对比随机III期研究，分别为100 mg/m2和75
mg/m2多西紫杉醇对比长春瑞滨或异环磷酰胺单药。有效率多西紫杉醇的2个剂量组分别为10.8%和6.7%，而对照组的二个单药仅为0.8%。生存期上的明显优势只在75
mg/m2多西紫杉醇上(P=0.025)，而不在100 mg/m2剂量组上。1年生存率在75 mg/m2、100
mg/m2多西紫杉醇和二单药对照组中分别为32%、21%和19%。这些发现与Shepherd等的发现是一致的，均说明75
mg/m2多西紫杉醇有更好的耐受性，从而转化成生存期(率)上的好处。因此，美国FDA批准了75
mg/m2多西紫杉醇为一线含铂方案失败以后的复发抗拒性NSCLC的二线治疗方案。
　　
二线治疗中的另一个重要药物是近年发展起来的培美曲塞(Pemetrexed,
Alimta)。　　在一个总数571名病人参加的国际多中心随机III期临床研究中。对比了它与多西紫杉醇作为NSCLC二线治疗的效果和毒副作用。发现有效率为9.1%比8.8%；疾病稳定率为45.8%比46.4%；PFS两组均为2.9个月；中位生存期为8.3个月比7.9个月；1年生存率两组均为29.7%。各项指标两组均无区别。但在血液学毒性作用上，III~Ⅳ度中性粒细胞下降为5.3%比40.2%(P＜0.001＝；发热性中性粒细胞下降为1.9%比12.7%(P＜0.001＝；感染性中心粒细胞下降为0%比3.3%(P＜0.004＝，因中性粒细胞下降、发热需住院的为1.5%比13.4%(P＜0.001＝；培美曲塞均明显优于多西紫杉醇。非血液学毒性上，脱发为6.4%比37.7%(P＜0.001＝；ALT升高为7.9%比1.9%，其中III~Ⅳ度为1.9%比0%(P=0.028)。其他如疲倦、恶心、腹泻等二者差不多。
由于毒副作用方面培美曲塞占明显优势，因此在二线治疗上形成强劲的挑战。但多西紫杉醇每周方案的使用仍需与培美曲塞作进一步的比较研究。
在二线治疗中对于何时给药更有利，ASCO
2007年会的LBA7516报告作出了有益的回答。即用健择、卡铂方案一线化疗4周期后达到CR、PR、SD的病人立即进行多西紫杉醇化疗还是等到疾病进展后再化疗，哪个更好？结果发现立即组和延迟组的PFS为6.5比2.8个月(P<0.0001),
12个月的PFS率为20%比9%。 中位生存期为11.9比9.1个月(P=0.071)。虽然未能显示出统计学差别，但2.8个月的差距还是值得重视的。
二、非小细胞肺癌术后的辅助化疗

1. 历史的回顾
关于非小细胞肺癌(NSCLC)术后的辅助化疗，长期以来一直有争论。1995年NSCLC协作组对52项以铂类为主方案的辅助化疗的Meta分析，证明了能减少死亡风险13%(HR：0.87)，并将其转化为提高5%的五年总生存率。但由于病人数量仍不够多，这种微弱的优势并不具统计学的意义(P
=0.08)。
2. 几项Ⅲ期大型研究的提示

其后的大型Ⅲ期随机研究(1994-1998年)有意大利肺癌辅助治疗项目(Adjuvant Lung Project of Italy;
ALPI)，这一研究随机入组了1209个病人，1088名病人可评价疗效。分为单纯手术组和手术加MVP(Mitomycin C, Vindesine,
Cisplatin)辅助化疗组。结果显示，到疾病进展时间(TTP)有利于MVP组，风险率(HR)为0.89，但统计学未通过(P=0.12)。生存期也是MVP组略好(HR，0.96；P=0.59)。纠其原因，MVP是第一代较老的方案(但那时是标准方案)。值得注意的是在亚组分析中，Ⅱ期NSCLC化疗的病人获得了提高10%的五年生存率上的好处。
1995至2000年的国际肺癌辅助治疗研究(International Adjuvant Lung Cancer Trial,
IALT)入组了1867名病人。该研究将病人分入单纯手术组和术后辅助化疗组。化疗方案可根据各参加单位的意愿从4个二药联合方案中选择。其中有56%的人参加CE(Cisplatin,
Etopside)方案；27%参加NP(Vinorelbine, Cisplatin)方案；6%参加CV(Cisplatin,
Vindesine)方案；7%参加CVLB(Cisplatin,
Vinblastine)方案。经56个月的中位随访，发现化疗的依从性较好。有76%的病人完成了计划中的给药，16%的病人需要减少剂量，8%未接受治疗。化疗组仅有23%的病人发生Ⅳ度毒性，因化疗而死亡的为0.8%。无病生存(TTP)和总生存均有利于化疗组，五年的复发风险率和绝对生存益处分别为HR:
0.83，5.1%(P<0.003)和HR: 0.86，4.1%(P<0.03)。
3. 第三代方案疗效的进一步提高
2004年6月，在美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上又发布了二个第三代方案的辅助治疗结果――CALGB9633号和NCIC－BR10号研究。
其中，CALGB9633研究用的是泰素和卡铂并且只入组ⅠB期的病人。由于在总生存期上比无化疗对照组有明显的优势(4年生存率高出12%，P=0.028)而造成的二组明显不平衡，被独立数据监查委员会在入组344人时提前关闭。本项研究的依从性非常好，有85%的病人完成了4个周期的治疗。毒副作用也不重，仅有36%的病人发生了Ⅲ~Ⅳ度骨髓抑制，没有治疗相关性死亡。因此，本方案有可能是一个耐受良好的术后辅助治疗方案。但不幸的是到了2006年ASCO会议上第五年的随访资料显示两条生存曲线又并到了一起。使得I期的NSCLC术后辅助化疗作用再次成为不定因素。
NCIC-BR10研究共入组482名完全切除的ⅠB和Ⅱ期病人。他们随机被分入4周期的顺铂和长春瑞滨组或不做化疗的单纯观察组。结果发现5年的无复发生存为61%比48%(P=0.012)，总生存为69%比54%(P=0.002)。与CALGB9633研究相比，本方案的耐受性略差。虽然没有因毒性的死亡，但Ⅲ－Ⅳ度中性粒细胞减少占了73%，其中6%发生发热性中性粒细胞下降。34%的病人未能开始或只接受了一个周期的化疗；在出组的病人中因病人拒绝或药物毒性分别占到30%和12%。因此，对于术后虚弱的病人身体状况和药物毒性等问题是该方案可操作性的一个重要考虑。
2005年，长春瑞滨国际辅助治疗研究组(ANITA)进一步证实了NP方案在II期和IIIA期NSCLC术后辅助治疗的有效性。与观察组比中位生存期分别为65.8个月比36.5个月(P<0.05)；38.6个月比24.1个月(P<0.05)。因此推荐使用。
三、局部晚期不可切除性非小细胞肺癌的联合化放疗
局部晚期不可切除的非小细胞肺癌(NSCLC)约占新诊断病例的35~40%。在1990年以前，放射治疗这一唯一手段是那时的治疗标准。经历了20年后，随着大量新药的不断问世和放射手段的改变这种状态发生了明显的变化。目前的治疗方式是联合放射治疗和化学治疗。偶尔的病例还可以借助外科的手段达到较好的效果。本节将围绕这些问题，对一些新的观念和分歧进行讨论。
1、放射治疗和化学治疗联合的方式
放化疗结合的目的是在有效控制局部复发病灶的同时又能铲除远处已存在的微小转移病灶。使用联合手段除了能增加对肿瘤细胞的杀伤外，还有如下好处：1.
改变放射治疗的剂量/效应曲线的斜度。2. 减少可能存在的致死或亚致死性放射损伤。3. 减少从损伤中恢复的时间。4.
扰乱细胞周期动力学，使对化疗敏感时相和增值中的细胞比例增加。5. 由于改进的供血和增加了对放疗化疗的敏感性，减少了肿瘤负荷和乏氧状态。6.
增加了药物的运转和摄取。显然，放，化疗的联合使用具有其一定的理论意义和实践价值。

续惯化放疗是研究人员较早的尝试。很多小型的临床试验证实了中位生存期可达到9.6个月到16个月。2年生存率可达20~40%。其后若干的大型前瞻性随机研究结果各异。其中，CALGB
8433号研究首次报道了令人信服的生存期的资料。实验设计中TRT组为6周内给60GY；TRT加化疗组的方案为先给2周期顺铂(100mg/m2
IV第1.29天给)和长春花碱(5mg/m2 IV每周用1次连续用5周) ，再给同样剂量的TRT
。由于中期分析中放化疗组明显的生存期上的优势，实验提前关闭。结果是：中位生存期13.7个月比9.6个月，7年的随访生存期的更新资料为13%比6%。CALGB
8433研究与以往不同的地方是：入组条件限制在较好预后的人群。如低肿瘤负荷者，锁骨上淋巴结转移者不入组；行为状态评分为 ECOG
0或1；体重丢失不能超过5%等。这些限制性条件极严格，代表了50%的日常医疗中所见的Ⅲ期病人的情况。其次，所用的方案里含有顺铂。其三，化疗接放疗中所用的都是各自的全剂量。CALGB
8433号研究中的结果其后又被美国另一项组间研究(RTOG 88-08和 ECOG
4588)所证实。该研究用的几乎是相同的方案。次年的Meta分析进一步证实了化放疗联合应用的生存期上的优势。
2、同步化放疗

日本人的研究首次证实了同步化放疗优于续贯化放疗。Furuse等用MVP(丝裂霉素8mg/m2 IV第1，8天；长春地辛3mg/m2 IV
第1，8，29，36天；顺铂80mg/m2
IV第1，29天)方案与TRT相配合，TRT在第2天给2GY每日一次到28GY，休息10天再给余下的28GY，共56GY。在续贯治疗组，TRT是在MVP方案结束后以常规方式给予56GY。入组标准包括锁骨上淋巴结转移的不可切除性Ⅲ期NSCLC，年龄小于75岁，ECOG行为状态评分为0~2等。T3NOMO和有胸水的病人不入组。共320名病人入组，314名合格。同步和续贯2组的有效率分别为84%和66.4%。中位生存期为16.5个月比13.3个月。随访5年的生存率为15.8%比8.9%。值得注意的是：续贯治疗组的中位生存时间与前述CALGB和RTOG/ECOG的结果非常近似。说明续贯化放疗资料的可重复性和在这一基础上的化放疗同步资料的扎实性。
RTOG
9410是更近代的研究证明同步和续贯的差别。610名病人均是不能手术切除的NSCLC，有较好的行为状态评分(KPS≥70%)和体重要求(丢失≤5%)，被随机分为3个小组。续贯组为顺铂加长春花碱方案，在化疗后的第50天开始总量为60GY的放疗。每日一次放疗的同步组在第1天就开始总量为60GY的放疗加相同的化疗方案。每日两次放疗的同步组接受总量为69.6GY剂量以1.2GY每日两次方式给予。并配合顺铂加足叶乙苷(PE)的不同化疗方案。最后结果中位生存期是每日一次同步组为17个月，每日2次同步组为15.2个月，续贯治疗组为14.6
个月。经6年的随访后4年生存率分别为21%比17%比12%，P=0.046。生存率仍然是每日一次同步组最好。
在化放疗联合治疗使用的探索中，有一项研究是值得一提的。SWOG
9504号研究虽然不是一项大型Ⅲ期随机临床研究，但它采用的温和方案同步放化疗再单药巩固化疗却取得了较好的结果。具体做法是本研究采用PE方案加同步放疗2周期(共56天)，然后泰索帝单药巩固化疗3周期的方法。在83名ⅢB期NSCLC病人中取得了中位生存(MS)26个月，1，2，3年生存分别为76%，53%，40%
的好成绩。与之前的SWOG
9019方案(PE/RT→PE)各项结果(MS：15个月；1，2，3年生存分别为58%，34%，18%)相比，均明显超出。因此，PE/RT→D方案迄今为止是ⅢB期NSCLC看到的最佳方案。毒副作用也较大主要是中性粒细胞下降。同步放化疗时Ⅳ度为18%，D巩固化疗时为56%。Ⅲ度食管炎为5%，Ⅳ度为6%。截止到2005年的总结，SWOG
9504研究中PE/RT→D方案的4年和5年生存率均为29%。而SWOG 9019研究中的PE/RT→
PE的4年生存率和5年生存率均为17%。但2007年的ASCO会议上，Hoosier 肿瘤研究组(HOG LUN 01-24/USO
02-033)对这一结果进行Ⅲ期临床的验证性研究报告令人失望。用多西紫杉醇单药巩固化疗组的中位生存期为21.5个月，观察组反而为24.1个月；3年生存率分别为27.2%和27.6%；PFS两组分别为12.3个月和12.9个月。认为多西紫杉醇巩固化疗不能增加疗效反而增加毒性，巩固化疗的进一步探索不一定会有明显好处。认为PE/RT仍然是标准方案。ASCO
2007年会SWOG
0023研究报告了又一个阴性结果；即在多西紫杉醇巩固化疗后用吉非替尼维持治疗反而缩短生存期，用和不用的中位PFS为8个月比12个月，中位生存期为23个月比35个月（P=0.01）。为什么会有这种结果还需进一步研究。
总结以上资料，CALGB
8433研究虽然是续贯性化放疗的方式，但已明确地令人信服地把化学治疗带进了局部晚期不可切除性NSCLC的治疗中，改变了这期病人只用放射治疗的历史。其后，西日本肺癌研究组和RTOG
9410试验又把这期病人的治疗方式推向了同步放化疗的程序，并获得更好的生存期的结果。但由于存在较严重的食管炎等毒副作用，同步方式只适用于行为状态评分较好的有很好耐受性的病人群体。因此，今后的任务是如何提高全身和局部控制率如使用更新的有效化疗药物和更先进的放疗设备。此外，分子靶向性药物与放化疗的有机结合也在本期NSCLC的治疗中不断探索。
四、非小细胞肺癌的术前新辅助治疗
外科手术迄今为止仍然是非小细胞肺癌(NSCLC)治疗的主要手段。不幸的是，在最初诊断时就有半数的病例具有局部侵犯而仅有少于三分之一的病例适合外科探查。尽管进行了完全切除，五年生存率只有T1-3N2的23%到T1N0的67%，仍然令人失望。很多病人还是死于癌症得不到控制的局部复发和/或远处转移。因此，围绕相对早期(Ⅰ~ⅢA)的NSCLC术前术后的治疗就成为人们关注的问题。
迄今为止对术前新辅助治疗探索的结果有阳性也有阴性。由于辅助治疗不断有阳性结果出来，就使得对新辅助治疗的探索难度更大。仅举一例说明，由SWOG领导的一项Ⅲ期北美组间研究S9900开始进行。试图比较3周期泰素/卡铂诱导化疗加手术或单纯手术在ⅠB、Ⅱ和选择性ⅢA期NSCLC的远期生存结果。第2终目标还包括到进展的时间(TTP)、复发部位、死亡率和毒副作用的2组差别。此外，也将评价泰素/卡铂的有效率和副反应。病人将根据分期而进行分层随机。原计划入组600名病人(每组300例)，试图达到提高33%的中位生存期和5年生存率从28%上升到38%。但由于术后辅助化疗最新结果(CALGB
9633)的公布，单纯手术作为对照组已不符合伦理的要求了。S9900号研究在2004年7月已不再入组，至此，350名病人已进行了随机分配。ASCO
2007年会上对S9900的最新报告结果为做新辅助治疗的CR为3%，PR为38%。做和不做2组的中位PFS为33个月比21个月（HR
0.77）,中位OS为75个月比46个月（HR 0.81）；3年生存率62%比57%；5年生存率50%比43%。而CALGB
9633原报告的4年生存率差别12%到5年随访时2条曲线又靠拢了。因此，如何平衡新辅助治疗的设计和现有的辅助治疗成果是很值得研究的。
五、非小细胞肺癌的分子靶向治疗
1、小分子酪氨酸激酶抑制剂
吉非替尼(Gefitinib、Iressa、ZD 1839)和艾罗替尼(Erlotinib、Tarceva、OSI
774)在临床上是研究得最多的。在吉非替尼的研究中，有一项大型III期随机对比研究(ISEL, Iressa Sruvival Evaluation in
lung
Cancer)对失败于一线或二线化疗的病人进行了吉非替尼和安慰剂的对比研究。全球28个国家210个中心共1692名晚期病人参加了研究。研究的终目标是生存期，次目标有到治疗失败时间(TTF)、有效率(RR)和生存质量(Qol)等。令人没有想到的是：与安慰剂组对比吉非替尼未能看到生存期上的优势。吉非替尼比安慰剂组的中位生存期为5.6个月比5.1个月；一年生存率为27%比22%(P=0.11)。即使把腺癌单分出来统计2组比也是6.3个月比5.4个月，31%比17%，P=0.087统计学处理仍未通过。但在亚组分析中，看到东方人(HR=0.66,
P=0.001)；从不吸烟者(HR=0.67, P=0.012)与整个群体比有明显的优势。因此，吉非替尼使用中群体选择的异源性是值得重视的。

中国医学科学院参加的阿期利康公司EAP研究资料统计，截止到2004年12月的91例晚(Ⅳ)期患者随访结果，作为三线和二线治疗的有效率为26.4%，稳定率为27.5%，加在一起的临床受益率为53.9%。与我国的临床注册研究和日本学者的研究结果大致相同。经我们随访12个月的54例病人，中位生存期为11.7个月，1年存活率为48%。这都是目前国际上少有的好效果。中国其他单位的研究也证实了吉非替尼可能对亚洲人有独特的疗效，为什么有这样的差别还需进一步做深入的分子生物学等方面的研究。据调查，EGFR的突变率对疗效有重大的影响。亚洲人的突变率就比西方人高，女性的突变率也高于男性。近来，有人对吸烟状况与突变率的关系也做了深入调查。Phanm
D等在265人中发现从来不吸烟者的EGFR突变率可达51%，吸烟在15包/年(即一天一包连续15年或等额值如两包7.5年)以下者的突变率为30~46%，在16~75包/年者的突变率为9~10%，在75包/年以上者为0%。因此，吸烟造成EGFR突变率的下降，而下降者疗效就不好，预后就不好。这一倾向性不仅表现在对靶向性药物治疗上，也表现在对化疗的疗效上。这些发现，都为我们宣传戒烟提供了有力的证据。

另一项大型III期临床研究(BR
21)是与ISEL相似的艾罗替尼(Tarceva)的研究。虽然在有效率上与ISEL中的吉非替尼相似为9%比8%，但总生存期上与安慰剂对比是明显超出的(HR=0.70)一年生存率为31%比22%(P<0.001)。为何这2种酪氨酸激酶阻断剂会有这样的差别，曾有多种原因的分析，但无确切的最终结论。有一点，即群体的不一致性是值得注意的。在ISEL研究中，仅有18%的病人对最后一次化疗方案有效，而BR
21中有38%。ISEL中45%入组者是肿瘤进展者，而BR
21中是28%。此外，2研究病人来源的地域分布也是不一样的，有可能通过环境影响因素的不同和其他因素而影响结果。

关于在二线治疗中化疗和靶向谁更强的问题，2007年ASCO会上日本的V-15
III期研究说明了一定问题。吉非替尼与多西紫杉醇分别达到11.5比14个月的中位生存期和48%比54%的一年生存率。虽然统计学上无差异，但并未达到吉非替尼非劣性（上限<1.25）设计的要求。但有效率（22%比12%），生活质量均是吉非替尼好。另值得注意的是，肿瘤进展后有53%的病人从多西交叉到吉非组，而36%从吉非交叉到多西组。多西紫杉醇取得了历史上最好的二线治疗成就。有无后续性吉非替尼疗效的影响是很值得探讨的。

大家非常关注的另一个问题是：酪氨酸激酶抑制剂与化疗方案一起用是否会有更好的效果？二项大型的III期随机临床研究回答了这个问题。INTACT(Iressa in
NSCLC Trial Assessing Combination Therapy) 1入组了1093名晚期初治的病人随机进入吉非替尼250mg,
500mg和安慰剂组，同时使用的是顺铂/健择化疗方案。令人遗憾的是中位生存期分别为9.9个月、9.9个月和11.1个月，完全没有提高。INTACT
2将1037名病人随机分入同样的3组加卡铂/泰素方案，中位生存期分别为9.8个月，8.7个月和9.9个月，也完全没有看到任何好处。无协同或相加作用的原因迄今尚无明确的解释。一些专家认为同步使用化疗和吉非替尼可能有拮抗作用因而最好续贯使用。另一些人更倾向于由于未能区分生物学上对RKT抑制剂有效的亚群而在一个未选择性的群体中冲淡了这一作用的益处。就像赫赛叮在乳腺癌病人中的使用一样，若不查HER-2的表达就可能会误以为无效。近来EGFR突变和基因表达数量的研究直接影响到吉非替尼的疗效就说明了这一问题。

艾罗替尼在另外2项大型III期研究TRIBUTE和TALENT中也未能证明与卡铂/泰素方案和顺铂/健择方案联合应用有何好处。
2、单克隆抗体EGFR抑制剂

西妥昔单抗(Cetuximab、Erbitux、C225)是针对EGFR的一种IgG
1单克隆抗体。EGFR的配体如EGF、TGF-α一旦结合到受体上就能激活下游信号传导通路而使肿瘤生长和增殖，对化疗、放疗的抗拒、增加转移的倾向，表现为很差的临床预后和短生存期。通过阻断EGFR，西妥昔单抗可以防止信号传导通路的激活从而阻止肿瘤细胞的生长。此外，它还可以通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)作用引发细胞免疫效应。西妥昔单抗的给药方式为：首剂400mg/m2
2小时以上通过静脉点滴，以后每周250mg/m2
1小时静脉给药。每次给药前都应进行抗组织胺的预处理以防止过敏反应。Lilenbaun等观察了西妥昔单抗在66名复发转移了的NSCLC病人至少是二线以上治疗中的作用。其中，13名从未吸烟，38名是三线或更多线的治疗。总有效率为5%，疾病控制率为35%；中位TTP为2.3个月，中位生存期为8.1个月，1年生存率为41%。最常见的不良反应为皮疹占91%，但III度仅占6%。其他III/IV度的不良反应有呼吸困难(15%)，疲倦(14%)，感染(9%)，头痛(6%)，背痛(5%)和肺炎(5%)。
在一项随机对照的II期临床研究中，Rosell等观察了西妥昔单抗加或不加NP(NVB 25mg/m2, IV 1、8天, PDD 80mg/m2 IV
第1天，每21天为一周期)方案在一线治疗NSCLC中的作用。总数86名病人随机进入2个组，每组43人。经过确认后的有效率2组分别为35%比28%；无进展生存期(PFS)分别为4.8个月比4.2个月；中位生存期为8.3个月比7.0个月。III/IV度皮肤不良反应为12%比0%；中性粒细胞下降为50%比37%，这一研究为2004年开始的大型III期研究(FLEX)进行了初步的探索。表明西妥昔单抗与化疗有可能由相加或协同作用。
3、抗VEGF的单克隆抗体

在耐受性和安全性方面，I期研究未显示出剂量限制性毒性。与化疗合用时也未出现毒性的协同现象。不良事件主要有高血压、血栓形成、蛋白尿和鼻衄，但都不严重。延期一年的观察见有深静脉血栓发生但在抗凝剂的帮助下还在维持治疗，未见其他未预见的不良事件出现。主要的耐受性方面的考虑是出血的问题，表现为6例发生咯血和吐血，5例发生在低剂量贝伐单抗组。其中4例死亡，似乎都与肿瘤相关。一般这些肿瘤都位于中心部位而且邻近大血管，肿瘤的类型为鳞癌且观察到坏死和空洞的形成。因此，在随后的III期随机临床研究中有咯血病史和鳞癌组织学类型的病人不能入组。
2005年美国东部肿瘤协作组(ECOG)在ASCO年会上发布了ECOG
4599号III期随机临床研究的结果。在本研究中用的是II期中的高剂量贝伐单抗即15mg/kg，每3周一次，配合泰素(200mg/m2)和卡铂(AUC
6)。结果显示中位生存期与单纯化疗组比时为12.5个月比10.2个月(P=0.007)；无进展生存期为6.4个月比4.5个月(P<0.0001)；有效率为27.2%比10.0%(P<0.0001)。各项指标均是贝伐单抗组好。结论为贝伐单抗加上PC方案化疗后在非鳞癌性NSCLC中能够改善生存期，无进展生存期和有效率，略为增加一些包括咯血在内的严重出血的倾向。由于PCB方案将晚期转移性NSCLC的治疗中位生存期提高到了12.5个月，它已成为ECOG的新的标准方案。

2007年ASCO发表了AVAiL（B017704）的中期结果：即用另一个第三代方案健择、顺铂(GC)加贝伐单抗7.5mg/kg，也能提高有效率（RR）和无进展生存期(PFS)。与安慰剂组比，贝伐单抗组的RR为34%比20%（P<0.0001）；中位PFS为6.7比6.1个月，12个月PFS为14.1%比9.7%，HR
0.75(P=0.0026)。因时间尚短，中位生存期还未达到。
4、血管生成的内源性抑制剂

最初有人曾设想原发性肿瘤可以通过产生一种抗血管成的物质如内皮抑素(Endostatin)和血管抑素(Angiostatin)来抑制肿瘤自己的生长和转移。内皮抑素可以抑制内皮细胞的增殖从而增加肿瘤细胞的凋亡。I期临床研究中曾经试图用一系列的替代性生物学的终目标来监测肿瘤的变化，如系列肿瘤活检；血清取样来做离体的内皮细胞增殖生物测定；各种手段来做血流定量的测定等。I期临床研究中通过静脉给药的剂量范围为16~600mg/m2/天，药物耐受性较好，未看到剂量限制性毒性，表现为线性药代动力学的特点。一小部分病人中还观察到肿瘤缩小和长时间的稳定。由于某些原因，这个药物未能继续在西方国家发展。

我国在这一药物的进一步发展上做出了杰出的贡献，孙燕、王金万等组织了用国产的内皮抑素YH-16的I到III期临床研究。其中III期随机临床研究入组了493名IIIB期和IV期的NSCLC病人，分别加入了长春瑞宾加顺铂(NP)方案组和NP加YH-16组。有效率为19.5%比35.4%(P=0.003)，中位TTP为3.6个月比6.3个月(P<0.001)。III、IV度的中性粒细胞下降、贫血、恶心、呕吐等毒副作用2组相似，并未因加入YH-16而增加。随着随访时间的延长，中位生存期、一年生存率等数据都将很快得出。本研究说明内皮抑素可以与化疗药物NP方案发生协同或相加作用，TTP的如此延长在国际大型III期NSCLC的研究中尚属少见，非常可能会转化成生存期上的优势，使NSCLC的治疗有实质上的进步。
5、联合抗血管生成和其他靶向药物的治疗

由于肿瘤的进展、转移和血管生成依赖于多种生长因子的激活通路和基因的改变，因此，同时阻断若干种信号转导通路有可能起到治疗的作用。最近，有学者用贝伐单抗和Tarceva对一组NSCLC病人进行了VEGF和EGFR双阻断的尝试，发现在40名可评价的病人中，PR率20%，SD率为25%。在I期研究中也未发现剂量限制性的毒性，因此可能是一个安全有效的非细胞毒性药物的联合治疗方案。由于是在复治的病人中取得的效果，值得进一步扩到深入研究。

血管的直接的抑制，如内皮抑素对于瘤床内的微血管内皮细胞的作用可以防止他们对各种内皮细胞分裂素的应答和反应。间接的抑制，如EGFR酪氨酸激酶抑制剂又可以抑制肿瘤本身内皮细胞分裂素，如前血管因子bFGF,
VEGF、TGF-α等。最近临床的一些研究都倾向同时靶向肿瘤细胞和肿瘤相关的血管内皮细胞具有最好的临床效果。因此，联合靶向治疗是目前研究的热点课题。