癌性贫血的临床研究进展

　　癌性贫血的发生率及严重程度与肿瘤类型、分期、病程、治疗方案、药物剂量，以及患者放疗和治疗期间是否发生感染等因素有关。宋国红等报道263例肿瘤患者，贫血发生率为48．3%，其中泌尿生殖系肿瘤的贫血发生率最高(70．6％)。Dalton等对28个肿瘤中心接受化疗的2 821例肿瘤患者进行调查，其贫血发生率由化疗后第1周期的17．0％升至第6周期的35．0％(其中肺癌51．0％，卵巢癌49．0％)，说明癌性贫血程度随化疗周期增加而加重。据Campos报道，不同化疗药物治疗卵巢癌患者引起1～2级、3～4级贫血的发生率分别为紫杉醇18．0％～19．0％、6．0％-64．0％，多西紫杉醇58．0％-87．0％、27．0％-42．0％，卡铂或顺铂8．0％-68．0％、1．0％--26．0％。环磷酰胺与卡铂或顺铂联合32．0％--98．0％、2．0‰ 42．0％。Barrett Lee报道，各种癌症放疗后贫血的发生率分别为乳腺癌45．0％、大肠癌63．0％、肺癌77．0％、前列腺癌26．0％、宫颈癌和泌尿系统肿瘤79．0％、头颈癌32．0％。广州医学院附属肿瘤医院胸外科薛兴阳

　　2 癌性贫血的原因

　　2．1 肿瘤相关性贫血,即肿瘤发生、发展中引起的慢性贫血。研究认为，肿瘤细胞和宿主免疫系统相互作用可致巨噬细胞活化，使γ干扰素(γ-IFN)、白介素1(IL-1)、肿瘤坏死因子(TNF)等炎性细胞因子表达和分泌增加。其引起贫血的机理是：①直接抑制红细胞生成。 TNF、IL-I、 γ-IFN是抑制红细胞生成的特异性细胞因子，其升高可直接或间接抑制体内红系祖细胞(CFU-E)生成，导致红细胞生成减少，引起贫血。②抑制促红细胞生成素(EPO)产生。Spivak提出，肿瘤患者EPO产生受抑为癌性贫血的重要原因之一，感染可加剧其恶化，肺癌、乳腺癌、神经系统实体瘤中均可见酷似慢性肾衰贫血的现象。③破坏铁的利用和分布。恶性肿瘤患者多数血清铁降低，但骨髓铁染色正常，说明其贫血是铁利用障碍，而非铁缺乏。其可能机制为肿瘤促使炎性细胞因子分泌增加，诱导白细胞产生乳铁蛋白，乳铁蛋白与铁结合，妨碍铁的分布与利用。④ 恶性肿瘤患者对EPO的反应性降低。据报道多数恶性肿瘤(尤其是晚期)贫血患者EPO增高，其原因可能为：a 正常时血中EPO受肾组织氧分压影响，低氧和贫血是EPO升高的主要因素。肿瘤患者多有不同程度的组织缺氧，贫血可促发。肾氧分压降低，刺激EPO产生。b TNF、IL-1、γ-IFN等可降低CFU-E对EPO的反应能力，故血清EPO保持较高水平。另外，机体靶细胞上的EPO受体对EPO产生耐受，使EPO受体对EPO刺激阈值提高，EPO不能充分利用。c 部分非贫血肿瘤患者血清EPO升高可能与肿瘤异质性和自发性分泌有关。d．肿瘤患者肝脏分泌EPO增加。e 肿瘤患者血管紧张素、肾上腺素、血管加压素等不同程度升高，刺激血清EPO升高。EPO较高时发生癌性贫血与患者对EPO反应性降低有关。

　　2．2 治疗相关性贫血

　　放化疗引起的骨髓抑制为恶性肿瘤患者最常见贫血原因。

　　2．3 营养缺乏性贫血

　　铁、叶酸、维生素B12缺乏可致红细胞成熟障碍，以消化道肿瘤最多见。其慢性失血或胃肠功能下降造成的吸收障碍均可致铁吸收减少、丢失增加，引起缺铁性贫血。消化道肿瘤可使体内因子生成减少或内因子抗体或肠道细菌过度繁殖，导致肠道吸收功能下降，引起维生素B12缺乏而致贫血。消化道肿瘤可影响叶酸、维生素B12吸收，肿瘤细胞增生时叶酸或维生素B12需要量增加，均可致机体叶酸或维生素B12绝对或相对缺乏，引起贫血。

　　2．4 急性或慢性失血

　　急性失血常见于肿瘤破裂或肿瘤侵蚀血管，使血管破裂而致大出血；慢性失血常见于胃肠道肿瘤。

　　2．5 恶性肿瘤侵犯骨髓及其导致的骨髓纤维化

　　骨髓是肿瘤转移好发部位，肿瘤细胞浸润可直接抑制骨髓造血干细胞增殖，消耗造血物质；释放癌性代谢产物损伤骨髓。骨髓涂片可见增生低下及与原发病相应的瘤细胞。肿瘤细胞浸润还可导致骨髓纤维化。

　　2．6 自身免疫性溶血

　　恶性肿瘤导致溶血的确切机制尚不明了，可能与单核-巨噬细胞功能过度活跃及肿瘤细胞产生某种溶血性产物有关。

　　3 癌性贫血对患者QQL和治疗的影响

　　贫血可引起组织缺氧，致癌症患者出现心悸、胸闷、头痛、头晕、倦怠、晕厥、食欲不振、恶心、腹部不适等，严重者发生心功能不全，使患者QQL降低。由于化疗药物多有明显骨髓抑制作用，故癌性贫血患者对其多不耐受。乏氧细胞对放射线有抗拒性，是影响肿瘤放疗效果的重要因素之一。贫血可致肿瘤乏氧细胞增加，肿瘤细胞对放疗的抗拒性提高。Glaser等研究显示，肿瘤患者放化疗前血红蛋白(Hb)≥145g／L者的完全缓解率(局部控制率和生存率)高于Hb<145 g／L者。Fein等发现，喉癌患者放疗前Hb>130g／L者的2a生存率为88．0％，Hb≤130 g／L者为46．0％(P<0．01)。此外，鼻咽癌、食管癌、宫颈癌、肺癌、前列腺癌、口腔癌及其他头颈部肿瘤中均有类似发现。缺氧可引起基因表达改变，并促进新生血管转录因子(HIFI?a)过度表达，HIH-a又可改变基因表达而控制血管生成。Semenza等研究表明，在脑、乳腺、宫颈、食管、口咽和卵巢等癌组织中，HIFI?a过度表达与治疗失败和病死率有明显关系。Caro等综合文献发现，肺癌、头颈癌、淋巴瘤、前列腺癌患者的贫血相关死亡危险性分别增加19．0％、75．0％、67．0％、47．0％，总的相关死亡危险性增加65．0％。

　　4 癌性贫血的诊断

　　美国癌症研究所(NCI)和WHO制定的癌性贫血诊断标准见表1。在诊断癌性贫血的同时，要尽量找出贫血的原因，将失血、造血原料缺乏等易于纠正的因素去除后，即可能改善甚至治愈贫血。

分级 严重程度 NCI标准 WHO标准
0 正常 >110.0

1 轻度 100～正常 95.0～110.0

2 中度 80.0～100.0 80.0～94.0

3 重度 65.0～79.0 65.0～79.0

4 危及生命 < 65.0 < 65.0
　　　5 癌性贫血的治疗
　　
　　5．1 病因治疗

　　首先要尽可能明确癌性贫血的原因，对营养缺乏性贫血者可适当补充铁剂、叶酸、维生素B12等；对失血引起者应找出出血部位，采取针对性治疗；对骨髓转移引起者应给予全身化疗，部分患者可获短期缓解。

　　5．2 输血治疗

　　输血是癌性贫血的常见治疗手段，可有效减轻患者的贫血症状，提高QQL。输血起效较快，多数患者在输血后当天即感症状明显减轻，疲乏感消失。一般对Hb<80 g／L或贫血引起明显症状而影响QQL的患者均应立即输血。输血可引起许多并发症，20．0％的患者可出现输血反应，还可增加肝炎、艾滋病、梅毒、人T淋巴细胞病毒等病原体感染机会。多次输血后患者体内常产生抗体，导致输血后Hb水平维持时间缩短，还可致血色病。输血后产生的免疫抑制作用可能促进肿瘤生长。有资料表明，肺癌输血治疗者比不输血者的5 a生存率低。因极少数肿瘤患者输血后可发生血型变异，故对恶性肿瘤患者检查血型时，除正定型、详细询问输血史外，必须进行反定型，以免错输血造成不良后果。

　　5．3 重组人红细胞生成素(rHuEPO)治疗

　　EPO是一种物理化学性质较稳定的糖蛋白，主要由肾间质纤维细胞产生，与体内CFU?E受体结合后能使其增殖分化，显著减慢CFU-E的DNA降解速率，抑制CFU?E凋亡；EPO还能与位于骨髓红细胞膜表面的EPO受体结合，促使红细胞集簇形成单位分化成熟为红细胞。据报道，rHuEPO治疗癌性贫血的有效率达32．0％～85．0％，尤其是对化放疗所致的贫血效果较好；其副作用较轻，主要为恶心、呕吐、水钠潴留、关节疼痛等。国外研究证实，rHuEPO治疗癌性贫血无药物积累和抗体产生。EPO治疗癌性贫血效果好，副作用少而轻，是目前临床常用疗法。据临床观察，EPO治疗前多数肿瘤患者的血清EPO并不低，其主要原因可能是肿瘤患者体内EPO受体对EPO刺激阈值提高、骨髓对EPO反应性降低等使EPO相对不足，需提高体内EPO水平相对降低其阈值，增加骨髓对EPO的反应性。另外，EPO升高可部分解除炎性因子对红系造血的抑制作用。

　　癌性贫血患者Hb<110g／L可考虑采用rHuEPO治疗，Hb<100g／L则推荐采用rHuEPO。较常用疗法是EPO?a150 U／kg或10 000 U、每周3次，如治疗4周无效(即Hb升高<10 g／L)可增至300 U／L或20 000 U、每周3次。Shasha等用EPO治疗放化疗后肺癌患者，其Hb平均升高19g／L、QOL改善。Crawford等用rHuEPO每周3、2、1次(4万～6万U)的治疗化疗后发生贫血的癌症患者，其Hb提高19 g／L，输血量明显减少，QOL改善；特别是Hb从110 g／L升至120g／L时，患者QOL改善最明显。Schwartzberg等认为，EPO治疗各类癌性贫血的有效剂量为EPO-a 40 000 U、每周1次，Barpeteina 200 mcg、每2周1次，此疗法可增加患者对治疗的依从性。对明显缺铁的癌性贫血患者采用rHuEPO治疗中及治疗后Hb升高时，宜适当加用铁剂，其有利于纠正贫血。EPO的缺点是疗效较慢(一般用药后平均4周出现疗效)，用药量大，疗程长，价格昂贵，约40．0％的患者用其治疗无效。研究表明，接受大剂量化疗的患者对EPO反应差，其原因是化疗产生的并发症感染、营养不良或出血等可能影响EPO疗效。