放射治疗在N2非小细胞肺癌中的地位

放射治疗在N2非小细胞肺癌中的地位复旦大学附属肿瘤医院

复旦大学上海医学院肿瘤系 傅小龙

一、 重视N2非小细胞肺癌治疗的理由所谓N2非小细胞肺癌(N2期NSCLC)是指病理诊断为原发的非小细胞肺癌伴有隆突下淋巴结和/或同一侧纵隔淋巴结有转移者。需要重视N2期NSCLC的理由包括： 广州医学院附属肿瘤医院胸外科薛兴阳

(一) N2期NSCLC是NSCLC主要临床期别由于至今尚无有效的早期诊断的方法，因此NSCLC待确诊时绝大多数患者临床期别为中晚期，其中N2期NSCLC所占比例约20%左右[1，2]。

(二) N2期NSCLC存在不同的预后亚型一组临床资料显示：N2可以分为微小N2和临床N2两类。微小N2的定义为纵隔淋巴结短径<10mm，手术后病理确诊为转移；或纵隔淋巴结短径虽然大于10mm，但术前纵隔镜分期检查病理为阴性，而在手术后病理确诊。反之在手术前的分期检查中病理确诊为N2者为临床N2。该组资料显示：354例微小N2的5年生存率为29.5%，332例临床N2的5年生存率为7%。不论微小N2还是临床N2，若存在多站淋巴结转移均较单站淋巴结转移5年生存率低[3]。对于N2期NSCLC，Ruckdeschel认为其存在不同预后的四种亚型[30]。IIIa1：术前和术中未发现，而术后病理确诊为N2；IIIa2：术中发现N2，但淋巴结转移为单组；IIIa3：术前分期检查为N2，有单组或多组转移，但转移的淋巴结无固定；IIIa4：N2呈大块状或多组转移表现，转移的淋巴结固定。但何谓大块N2( Bulky N2 )迄今为止文献上无统一定义。有作者定义为CT显示纵隔淋巴结短径>2cm，伴有淋巴结胞膜外侵犯，有多组淋巴结转移和/或组内多个小淋巴结转移灶存在者[4]。

(三) N2 期NSCLC疗效有待进一步提高：迄今为止，多数临床研究资料显示：N2期NSCLC经过多学科综合治疗后5年生存率在20%-30%，相比较其他一些恶性肿瘤相同临床分期，N2期NSCLC疗效仍属于比较低的水平需要进一步提高[1，2]。但在N2期NSCLC如何进行综合治疗？最佳综合治疗策略为何？这些均为形成共识，因此有必要重视和进一步对此加强该期别患者的临床研究。

二、 N2 期NSCLC的诊断 N2诊断包括无创和有创检查方法两类。无创检查中以胸部CT和PET/CT为常见和所推荐的无创分期检查方法。CT诊断纵隔淋巴结转移标准多数采用淋巴结短径?1cm，但应用此标准来进行诊断时，假阴性率为8.4%，假阳性为70%[5]。近年来随着PET，PET/CT的日益广泛临床应用，其判断纵隔淋巴结转移的价值总体水平显著高于胸部CT，敏感性和特异性分别为84%，89%，显著高于CT的57%和82%[6]。有创性检查包括纵隔镜，胸腔镜，经器官穿刺和经皮肤穿刺等获得病理诊断方法。应用这些有创检查方法的敏感性与PET/CT接近，但特异性显著提高到91-100%水平[6]。中国临床肿瘤学教育专辑 (2008) 73 PET/CT是否能代替纵隔镜等有创检查方法而作为N2分期诊断的标准方法应用于临床？一项前瞻性临床研究前瞻性评价PET在纵隔淋巴结转移的诊断价值。170例患者进入本研究。以SUV>2.5为PET诊断纵隔淋巴结转移的标准，所有病人均接受纵隔镜检查，共检查687站淋巴结。结果显示：PET诊断纵隔淋巴结转移的敏感性、特异性和准确性分别为74%、73%和74%；而纵隔镜则分别为：84%、100%和95%。显然PET，PET/CT尚不能代替纵隔镜作为N2分期检查的黄金标准[7]。目前来自于欧洲胸部外科学会(ESTS)，美国胸科医师学院(ACCP)和NCCN的分期指引中均强调应用以纵隔镜检查为代表的有创性检查在分期检查中的重要性，只是对于CT和PET/CT均未提示有纵隔淋巴结转移者，在何条件下可以免除纵隔镜等有创性检查参与分期检查存在争议。这时候需要结合原发灶肿瘤位置、大小、病理类型、分化程度、是否存在N1、以及原发灶SUV值高低来非常慎重选择少数病人可以免除有创性检查的分期方法。

三、放疗在N2期NSCLC治疗中地位

(一) N2期NSCLC的治疗指引：根据ACCP(第二版)[8]和NCCN2008的治疗指引，N2期NSCLC治疗指引归纳如下： 1. IIIa1-2的手术切除时，需要进行系统性淋巴结摘除术或完全淋巴结清扫术。 2. IIIa1-2手术完全切除术后，若患者一般情况好，术后建议使用铂为基础联合化疗。 3. IIIa1-2手术完全切除术后，辅助化疗完成后行辅助放疗可以降低局部和区域复发率，可能提高患者生存率。 4. IIIa1-2手术完全切除术后，除非进行临床试验，否则不建议采用辅助同步化放疗。 5. 对于IIIa3患者，除非进行临床试验，否则不能采用单纯手术切除或手术切除后再加辅助治疗方式。 6. 对于IIIa3患者，铂为基础的化放同步治疗为首先选择的治疗方法。 7. 对于IIIa3患者，铂为基础的化放同步治疗后评价可以进行肺叶切除者，则选择手术作为进一步治疗，若需要进行全肺切除者则不考虑手术参与其综合治疗。 8. 对于IIIa4患者，一般情况好，建议采用以铂为基础联合化疗与放疗综合应用，而且同步优于序贯。

(二) 术后放疗在N2期NSCLC中地位

1. 总体地位在过去40年中，临床上开展了大量有关NSCLC手术完全切除术后，是否需要术后放疗的临床III期研究。有关于这些临床研究的一项荟萃分析和一项系统文献综述，阐明了术后放疗的临床价值[9-10]。对于术后病理分期为I-II期者，术后放疗不但不能提高治疗效果，反而降低了患者的生存率；对于N2期患者，术后放疗能显著提高区域性肿瘤控制率，但对生存率提高不是非常显著。因此，N2期患者手术完全切除后是否需要进行术后放疗尚未达成共识。

2. 以往术后放疗研究存在的问题尽管以上两项术后放疗的分析综合了世界范围内有关于术后放疗的临床III期研究，但各研究所提供的个体资料存在着较大差异性，降低了这两项分析所得出结论可信性。造成有关术后放疗个体资料差异性的原因包括：1)现有临床研究每组样本量偏小，进入研究时间跨度大(40余年)，这将造成病人的入选标准(病期和病理类型)、手术采用的方法及规范程度、随访状况和局部控制定义等存在差异性；2)术后放疗 74 中国临床肿瘤学教育专辑 (2008) 技术落后：以往所用放疗设备多为60Co，放疗剂量也无客观剂量分布曲线等，这些将造成放疗相关性损伤增加。Dautzenberg报道术后放疗副作用：728例I-III期NSCLC手术完全切除术后随机分入接受放疗组和观察组。两组患者局控、远处转移和生存率均无差异，但接受术后放疗组死于治疗相关的疾病显著增加[11]。若术后放疗采用3维适形等先进放疗技术，这将提高了有淋巴结转移患者生存率并降低了术后放疗相关性疾病死亡概率[12，13]；3)术后放疗技术参数不统一：这包括术后放疗范围，放疗的时间、剂量分割(30-60Gy/10-30次)等。既使在现代医学发达的日本，2007年所报道的一组术后放疗技术参数中可见，不同中心所使用的放疗技术差异甚大[14]。表现在所采用模拟定位技术方式，所给布野方式，照射范围和术后放疗剂量等也存在显著性差异。

3. 近年来一些临床资料支持N2期NSCLC术后需要接受放疗根据美国SEER(Surveillance Epidemiology， and End Results Database)数据库所提供的信息，1988年后年龄大于21岁，术后病理确诊II或III期NSCLC，行叶切或全肺切除，术后有完全的淋巴结转移状况记录材料，生存期大于4个月者，未接受放疗或仅行术后放疗进入术后放疗价值的研究。共计7545例符合以上入选条件。结果显示：对于N0-1患者，与以往分析一样，术后放疗反而降低了患者生存率，但对于N2者，术后放疗能使总生存由20%提高到27%，具有显著统计学意义。该组大样本临床资料提示术后放疗有提高N2患者的生存疗效[15]。 ANITA临床研究回顾性分析也提示了对于N2患者术后放疗重要性。由于对于N2患者术后放疗价值存在争议，因此在执行ANITA这一评价术后辅助化疗临床价值的前瞻性研究中，术后放疗何时以及何种病人需要应用均未做强行规定。因此在该研究中无论术后观察组还是术后化疗试验组均有部分患者接受了术后辅助放疗。近期对ANITA临床资料回顾性分析中发现按照术后淋巴结转移状态进行分层分析，在术后病理为N2者，无论在观察组还是术后化疗组，术后放疗均提高了患者总生存率。总生存提高分别为：观察组由16.6%提高到21.3；术后化疗组由34%提高到47.4%。但对于术后病理为N0和N1者均显示术后放疗仍为负面效应。多因素分析同样也显示：术后放疗在提高术后病理为N2者无论在无瘤生存和总生存方面均有提高疗效作用[16]。根据IIIa期手术完全切除后治疗失败表型，局部和区域性复发率为23%-33%，远处转移高达50%以上[17]。在目前通过术后化疗能提高患者生存疗效前提下，通过有效先进的术后放疗技术实施，有望在提高局部和区域肿瘤控制下，提高该期别患者生存疗效。基于以上原因，传统技术条件下所提供的术后放疗临床信息可能不足以指导目前的临床实践，有作者强烈建议在新的技术条件下开展术后放疗的临床研究非常必要[18]。

4. 新放射治疗技术条件下术后放疗的规范然而，如何进行IIIa期患者术后放疗价值的研究？其中最主要强调的是如何在短时间内按照规范进行临床研究。这里所提的规范包括了术前临床分期和术后病理分期的规范，治疗方法(手术、放疗和化疗)的规范和随访观察以及失败表型定义的规范。在术后放疗技术参数规范方面，参照美国RTOG标准，放疗开始时间为手术后9周内，术后放疗剂量为预防性照射50.4Gy/28次/5-6周，有淋巴结包膜外侵处补充10.8Gy/6次。术后放疗技术建议采用三维适形放疗技术，以避开心脏和降低正常肺组织的损伤，但在术后放疗靶区方面，目前尚无明确勾画的中国临床肿瘤学教育专辑 (2008) 75 规范。复旦大学附属肿瘤医院根据正常肺组织淋巴引流规律、术后病理所显示淋巴结转移规律和正电子发射断层扫描(PET)上所显示的各站淋巴结转移的概率以及淋巴结是否能被手术完全切除的可能性，制定了以下NSCLC术后放疗靶区勾画的规范。左肺癌术后放疗靶区包括：1R、1L、2R、2L、＃3、4R、4L、5、6、7和10L-11L(不包括3A，3P，8，9)；右肺癌术后放疗靶区包括：1R、2R、＃3、4R、7和10R-11R (不包括3A，3P，8，9和1L，2L，4L)(各站淋巴结名称定义参照AJCC分期标准)。但这一靶区规范是否合理有待于临床研究验证。

(三) 术前诊断为N2的IIIa3期患者放疗的地位对于术前诊断为N2即IIIa3-4期患者，尤其是IIIa3者何为最佳综合治疗策略，目前尚未形成共识。以下为主要集中于IIIa3患者的临床资料。美国RTOG开展了对于IIIa患者中PN2者是否需要行手术治疗的临床III期试验(RTOG9309)。2003年美国放疗年会上，Turrisi报道了此研究的结果。该研究的方案为：PN2患者被随机分入诱导化疗放疗加手术和诱导化疗放疗后加化放疗两个组。诱导治疗方案为同步化放疗，放疗剂量为45Gy，常规分割，化疗方案为DDP+VP16(EP)，DDP 50mg/m2 D1，D8，D29，D36；VP16 50mg/m2 D1-5，D29-33。诱导治疗后，患者被随机分为：手术组，采用手术切除和术后补充两个疗程EP化疗；化放疗综合治疗组，诱导治疗后继续给以放疗，使放疗使总剂量达61Gy，放疗后应用两个疗程EP化疗。该研究与2001年11月关闭。429例符合条件患者进入本研究，392例可供分析，化放疗+手术组201例，化放疗综合组191例。结果显示：两种综合治疗模式均取得较好生存疗效，3年生存率30%左右，两组总生存和局控及远处转移率均无差异。手术参与提高了患者无瘤生存率，但伴有较多治疗相关性死亡[19]。考虑到手术相关性死亡来自于诱导治疗中放疗贡献，因此SWOG0223的研究临床设计中，对于PN2患者治疗策略进行了调整，肯定了手术在综合治疗的贡献，重点探讨了诱导治疗中是否需要放疗的参与的问题。欧洲的EORTC肺癌研究组进行了另一项临床III期试验[20]。对于治疗前病理确诊为IIIaN2给予2个疗程以铂为基础联合化疗后随机进入了以肺叶切除为基本手术治疗组和以常规放疗为基础的非手术治疗组(放疗剂量60-62.5Gy/30-32次/40-46天)。582例患者进入本研究，经过2个疗程化疗后，247例患者被剔除本研究(其中诱导治疗后疾病评价为稳定或进展者175例，因治疗副反应或拒绝者37例，其他35例)。332例进入诱导治疗后随机分组，其中手术组167例，非手术组165例。结果显示：两组中位生存期和5年生存率分别为，手术组为16.4个月，非手术组为17.5个月；15.7%和14%。治疗相关性副反应：手术组的手术死亡率为4%，非手术组中III/IV级后期放射性肺损伤7%(1例出现死亡)，III/IV后期放射性食管损伤 4%。该研究结果提示：对病理诊断为N2，诱导化疗有效者，手术未提高生存和无瘤生存疗效，考虑到副反应和治疗相关性死亡，该亚组优先考虑应用放疗。

(四) 术前诊断为N2的IIIa4期患者放疗的地位 N2的IIIa4期患者即过去所称的局部晚期不能手术切除患者中一种。它的治疗方法演变为单纯放疗到序贯再到目前的同步放化疗。有三个前瞻性研究显示化疗合并应用放疗较单纯应用放疗提高了局部晚期NSCLC的疗效[21-3]。其中最大一组来自于RTOG，ECOG和SWOG的联合研究。490例患者进入本研究，结果显示2个疗程化疗后给予常规放疗较常规放疗和超分割放疗提高了治疗疗效，中位生存期分别为13.2月，12月，11.4月(P=0.04)。序贯治疗有别于同步放化疗，它是目前被认为一个根治性治疗完成后再给予另一种根治性治疗方法， 76 中国临床肿瘤学教育专辑 (2008) 如化疗→放疗或放疗→化疗。同步化疗放疗综合性治疗为放疗当天同时应用化疗，放疗和化疗均不间断。从现有资料看，局部晚期NSCLC需要进行化疗放疗综合性治疗，但序贯治疗和同步治疗何为最佳？一项来自于日本的临床资料比较了两种不同综合治疗模式的疗效。320例患者被随机分为两组：序贯治疗组：在总剂量为56Gy的放疗前和期间应用MVP化疗方案各一次(对于治疗有效者放疗后再应用化疗一次)；同步放疗组采用分段放疗，2Gy/天治疗14天，休息10天，再重复前一疗程放疗一次。序贯组的5年生存率为8.9%，而同步放疗组为15.8%。中位生存期也由序贯组的13.3个月提高到16.5个月。但全组治疗失败原因中，36%患者以局部复发为首发[24]。 RTOG也开展了类似的研究工作。611例II-III期患者被随机分入三个不同治疗组：序贯化放综合组 (放疗为常规分割)，同步化放组 (放疗为常规分割)，同步化放组(放疗为超分割)。早期治疗副作用以化放综合组为高，但后期副作用无差异。放疗随访期为15-40个月，治疗疗效同步化放组略优于序贯组[25]。一项来自法国的临床III期研究，比较了常规放疗(66Gy/33次)与化疗序贯和同步应用的疗效。化疗放疗同步治疗的2年生存率为35%较序贯治疗的23%有增加疗效的趋势，主要副作用为放射性食管损伤[26]。

化放同步治疗是否需要诱导或巩固化疗？局部晚期NSCLC多数患者已存在远处转移的亚临床灶，为提高这些亚临床治疗的有效性，一些学者建议在化疗放疗同步治疗前或后应用诱导化疗或巩固性化疗。同步化放疗前是否需要应用诱导化疗？CALGB-39801试验企图回答此问题。该研究目的为观察诱导化疗能否提高局部晚期非小细胞肺癌的治疗结果，即改善生存率。该研究分同步化放疗组(A组，CT/X)和诱导化疗+同步化放疗组(B组Ind→CT/X)。同步化放疗方案中化疗采用泰素+卡铂每周方案，泰素50mg/m2，卡铂AUC=2；胸部放疗剂量66Gy/33次。诱导化疗采用泰素+卡铂方案，泰素200mg/m2，卡铂AUC=6，21天为一周期。结果显示：184例患者采用了诱导化疗+同步化放疗治疗方法，其无肿瘤进展中位时间和中位生存时间分别为：7.8和13.7个月，并未较单纯同步化放疗组疗效的7.0和11.4个月有明显提高[27]。最令人有兴趣的是SWOG临床研究，SWOG9504的研究显示：VP16+DDP化疗与放疗同步应用后予三个疗程泰素帝巩固化疗[28]。所有患者为IIIb，中位生存期为26个月，3年生存率为38%，这显著高于所有的历史对照组。但，近年来所报道的HOG LUN 01-24/USO 02-033的临床研究并不支持在同步化放疗后给以泰索帝巩固化疗。该研究采用VP16(50mg/m2 d1?5，29?33)+DDP(50mg/m2 d1，8，29，36)化疗与放疗(59.4Gy，1.8Gy/次)同步应用后，对于同步治疗后无进展患者采用随机分组进行泰素帝巩固(75mg/m2 Q3w*3)和观察组。结果显示：泰素帝巩固组：中位生存期 21.5个月，3年生存率 27.2%；观察组：中位生存期 24.1个月，3年生存率 27.6%。两组之间无差异性[29]。因此：目前的临床研究证据仅支持同步化放疗，但这治疗前的诱导和之后的巩固均未较单纯同步治疗有进一步提高局部晚期NSCLC疗效的临床表现。为了突破此平台，不少学者关注于同步化放疗中药物选择和放疗技术改进等。结束语：1)N2期NSCLC的分期检查黄金标准仍为纵隔镜等有创性检查，PET/CT在分期检查中地位仍需要进一步研究；2)术后放疗有提高N2期NSCLC生存疗效可能，有必要而且也非常值得开展对于术后病理为N2期NSCLC采用新放疗技术进行术后放疗价值的临床III期研究；3)对于IIIa3期NSCLC的最佳综合治疗尚未达到共识，诱导治疗加手术或化放同步治疗均可以为该期别患者治疗的选择；4)对于中国临床肿瘤学教育专辑 (2008) 77 IIIa4期NSCLC同步化放疗为其标准治疗，同步化放疗之前的诱导化疗和之后的巩固化疗价值仍需要进一步临床研究来证实其临床价值。

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