局部晚期非小细胞肺癌：“个体化外科治疗”策略与进展

局部晚期非小细胞肺癌（LANSCLC ）是指已伴有纵隔淋巴结（N2）和锁骨上淋巴结（N3）转移、侵犯肺尖部和纵隔重要结构（T4），且用现有的检查方法未发现有远处转移的非小细胞肺癌。侵犯纵隔重要结构是指侵犯心包、心脏、大血管、食管和隆凸的肺癌。按照国际抗癌联盟2009年国际肺癌分期标准，LANSCLC为ⅢA期和ⅢB期肺癌。据文献报道，LANSCLC约占NSCLC的60%～70％，占全部肺癌的50%左右。广州医学院附属肿瘤医院胸外科薛兴阳

对LANSCLC分类的认识

关于LANSCLC的分类问题，目前尚无统一的观点。根据笔者自己的经验和观点，从选择治疗方法的角度出发，可将LANSCLC分为“可切除”和“不可切除”两大类；从治疗结果看，可把LANSCLC分为“偶然性”、“边缘性”和“真性”三类。“偶然性局部晚期非小细胞肺癌”（incidentally LANSCLC）是指术前临床分期为Ⅰ、Ⅱ期，但术后病理检查发现有纵隔淋巴结转移的病例。“边缘性局部晚期非小细胞肺癌”（marginally LANSCLC）是指影像学上有临床意义的淋巴结肿大，术前临床诊断为ⅢA期，以及肿瘤已侵犯心脏、大血管和隆凸的ⅢB期肺癌，但在有条件的医院仍能达到肺癌完全性切除的肺癌。“真性局部晚期非小细胞肺癌”（really LANSCLC）是指通过剖胸探查术证实为广泛侵犯心脏大血管、已不能切除的肺癌。“真性局部晚期非小细胞肺癌”在不同的医院，甚至在相同医院的不同医疗组，其概念可能不完全相同。在某一医院经剖胸探查认为是不能切除的“真性局部晚期非小细胞肺癌”，而在另一医院再次开胸，能做到肿瘤完全性性切除，使其变成为“边缘性局部晚期肺癌”。

“个体化外科治疗”新概念的提出以及取得的成绩

应用外科技术彻底切除肿瘤曾经是肺癌根治性治疗的里程碑；半个世纪过去了，尽管化疗和放疗技术不断进步，以及分子靶向药物的临床应用取得一定的进展，但是肺癌的完全性切除，或再辅以其它治疗，仍然被认为是对LANSCLC最有效的治疗选择。近年来的研究结果表明：在不同的医院和（或）相同的医院，采用同样的外科方法治疗相同的人群，但是患者的预后和术后生存时间却存在很大的差异。一些侵犯心脏大血管的ⅢB期LANSCLC在施行完全性肺癌切除后，可以长期生存不发生肺癌复发转移，而另外一些ⅢA期LANSCLC在施行完全性肺癌切除后，却在短期内死于远处肺癌转移。因此，如何选择外科手术治疗受益的LANSCLC患者接受外科治疗，如何选择能够从术前新辅助化疗中受益的LANSCLC患者，施行术前新辅助化疗，如何基于分子标志物的分子分型将外科手术治疗的LANSCLC进行分子分型，以及根据药物基因组学或和代谢组学结果指导LANSCLC外科手术后辅助化疗药物的选择等，即肺癌“个体化外科治疗”，一直是肺癌外科治疗研究领域的难点和前沿课题。
      上个世纪末期，笔者在国内外首先提出了基于分子标志物指导的肺癌“个体化外科治疗”新?念，并经过10多年的实践，取得了一定进展和成绩。笔者应用肺癌分子分期、肺癌分子分型、药物基因组学、骨髓和外周血肺癌微转移进行分子诊断，对3000多例侵犯心脏大血管的LANSCLC施行外科手术为主的多学科治疗，其术后5年生存率超过30%。
      在外科手术治疗上述3000多例LANSCLC患者的过程中，笔者在国际上创新了30多种手术术式。其创新的主要术式包括：肺切除合并上腔静脉切除重建术治疗侵犯上腔静脉的LANSCLC；肺切除合并左心房切除术治疗侵犯左心房的LANSCLC；支气管肺动脉袖式成形术治疗侵犯肺动脉的LANSCLC；肺切除合并胸主动脉切除重建治疗侵犯胸主动脉的LANSCLC；气管隆突切除重建、肺动脉袖式成形、上腔静脉切除重建治疗侵犯气管隆突、肺动脉干和上腔静脉的LANSCLC；气管隆凸切除+支气管、肺动脉袖状切除+气管隆凸重建、肺动脉重建+全上腔静脉切除人造血管重建术+部分左心房切除重建术治疗侵犯气管隆突、肺动脉干、左心房和上腔静脉LANSCLC；经右颈部切口加胸骨正中劈开手术入路，施行肺切除加部分胸壁切除重建，上腔静脉切除、右无名静脉、右锁骨下静脉、右静内静脉和部分右腋静脉切除，右颈内静脉-右心房人造血管移植重建，右腋静脉-右心房人造血管移植重建，治疗侵犯上腔静脉、右无名静脉、右腋静脉、右颈内静脉、伴上腔静脉综合征的右肺上沟癌；气管-隆凸切除，左上叶上支支气管-气管-右主支气管重建；左肺动脉干切除、左上叶尖后段肺动脉-肺动脉圆锥重建；左肺上静脉部分切除、部分左心房切除、左上叶尖后段肺静脉-左心房重建，保留左上叶残肺，治疗左下叶中心型肺癌术后左上叶复发性中心型肺癌。

目前有关LANSCLC“个体化外科治疗”的共识

有关LANSCLC的治疗问题，目前仍存在较多争议。但近年来大宗病例临床研究结果发表后，目前已基本达成以下共识：
 1. LANSCLC是指那些用现有的检查方法排除了远处转移，肿瘤侵犯纵隔重要结构并伴有纵隔和锁骨上淋巴结转移的肺癌。
 2. 根据治疗方法的选择，可把LANSCLC分为“可切除”和“不可切除”两类；根据治疗结果，可将其分为“偶然性局部晚期非小细胞肺癌”、“边缘性局部晚期非小细胞肺癌”和“真性局部晚期非小细胞肺癌”三类。
 3. LANSCLC患者绝大多数可以接受手术治疗，其中相当部分患者术后可获长期生存；外科治疗疗效明显优于内科治疗，因此，对有条件手术者，应力争手术治疗。
 4. 术前新辅助化疗确能降低LANSCLC的T分期、N分期，提高切除率和5年生存率。如术前新辅助化疗后手术时机选择恰当，并不增加手术死亡率。
 5. 对于侵犯心脏、大血管的LANSCLC，可有选择地进行肺切除扩大心脏、大血管切除重建术。手术治疗能明显提高患者的5年生存率，改善预后。这类患者中相当一部分除局部病变较晚外，并无远处转移存在。已有文献报道外科手术后存活时间达14年者。对这类患者均应争取施行术前新辅助化疗+外科手术的多学科综合治疗。此外，对这类手术的选择应慎重，选择手术的原则应从肿瘤、患者、家属、医疗机构和医生本人五个方面所具备的条件去考虑，无条件的医疗机构和医生，不要盲目地施行此类手术。

“个体化外科治疗”未来所面临的挑战及建议

为了推进我国 LANSCLC“个体化外科治疗”研究和临床治疗水平，笔者建议应当在以下几个方面加强研究和协作：
 1.开展多中心临床研究协作；
 2.应用药物基因组学指导选择LANSCLC术前新辅助化疗的受益者；
 3.对LANSCLC微转移进行“个体化”分子预测和分子诊断，选择手术适应证和手术受益者；
 4.开展LANSCLC预后的“个体化”分子预测；
 5.开展基于分子标志物的肺癌“个体化分型”：转移与非转移型；化疗敏感与不敏感型；外科手术获益与非获益型；
 6. 开展肺癌的“分子病理分期”、“分子P-TNM分期”，以及“个体化分子P-TNM”分期；
 7. 应用“药物基因学”、“药物蛋白质组学” 和“药物代谢组学”预测“肺癌个体化外科治疗”术前新辅助化疗和术后辅助化疗的药物敏感性；
 8. 应用基因组学、蛋白质组学、代谢组学和mRNA预测不同LANSCLC个体的术后生存。

我们相信，随着外科手术技术的发展和进展、内科治疗方法和设备的改进、分子生物学技术的发展，以及这些多学科理论和技术的融合，LANSCLC“个体化外科治疗”的共识将会越来越多，争议越来越少、疗效越来越好的那一天一定会来到。