蒽环类化疗药物的研究进展

 蒽环类化疗药物是临床常用的抗肿瘤抗生素药物，主要包括阿霉素、表阿霉素等，是一类细胞周期非特异性化疗药。一般蒽环类化疗药物应用于一线或二线标准化疗方案中，经静脉给药方式应用于临床。蒽环类作为乳癌化疗中最常用的药物，无论在乳癌术前新辅助、复发转移解救治疗和早期乳癌术后辅助治疗中都占有非常重要的位置。本文讨论蒽环类化疗药物在化疗中的作用和研究新进展。广州医学院附属肿瘤医院胸外科薛兴阳
一、蒽环类化疗药物外渗的原因
蒽环类化疗药物属于发疱性强刺激化疗药物，如外渗将与局部组织细胞内DNA/RNA结合，产生细胞毒作用，坏死的细胞释放药液进一步引起周围组织细胞坏死，极有可能引起局部组织坏死，损伤肌腱及关节，造成肢体功能障碍，因为存在正常细胞吞噬坏死细胞的链性反应，所以愈合很慢。
药物因素：与药物本身的刺激性、渗透压、浓度、酸碱度有关。当药物在很短时间内大量或快速进入血管内，使血管通透性增加，超过了血管本身应激能力或药物在血管受损处堆积，从而对血管内膜产生不良刺激而造成局部组织损伤。
血管因素：经常采集血标本、长期输液、反复大剂量化疗者，使血管壁变薄，弹性下降，脆性增加；若伴有血管栓塞，腋窝淋巴结清扫术后，肿瘤压迫，上腔静脉压迫综合征等引起上游血管阻力增加，药液易渗漏而引起局部皮肤及皮下组织化学性炎症及坏死。
解剖因素：由于肘窝、手腕等关节处感觉迟钝，早期渗漏不易及时发现；指间等处细小血管壁薄，耐受性差，容易渗出，导致血管、神经损伤出现肌腱挛缩。
操作因素：各种穿刺损伤是导致药物外渗的直接原因，肿瘤病人反复多次化疗，血管本身已被破坏，穿刺加重了机械损伤，易使化疗药物外渗，如针尖刺破血管或针尖斜面未完全进入血管腔、针头固定不牢、拔针压迫时间不够等。
宣教因素：化疗前对病人宣教不够，没有让病人认识到药物渗漏可能引起的后果，故局部不适未及时通知护士或自行关闭输液开关。
合作因素：病人不合作、不按正确的方法活动输液肢体，如排便、进餐时导致针尖穿破血管，针尖滑脱等。
二、药物外渗的预防
正确使用药物：掌握化疗药物给药的方法、浓度、输入速度。①不能用含有化疗药液的针头直接穿刺血管或拔针，应先输入0.9%氯化钠注射液确认有回血，无渗漏后再输注化疗药，输注期间应密切观察回血情况、局部有无疼痛等，输注完毕后用等渗液冲洗，使输液管中的残余药液全部输入。②联合用药时，应先了解药物刺激性的大小，原则上先输入非发疱剂，如均为发疱剂，应先输入低浓度，两种化疗药之间用等渗注射液快速冲洗。③在外周血管输注发疱剂时可用三通输液装置，采用一通路输入发疱剂，一通路快速输入等渗液，输注化疗药物时,护士必须在床边密切监护直至药物安全输入体内。化疗药物浓度不宜过高，给药速度不宜过快，20 ml药液至少需要>3 min或以每分钟5 ml的速度输入，避免血管在短时间内受强刺激从而出现损害。
合理选择血管：根据药物选择最佳部位的血管。①对于发疱性、刺激性药物不宜选用手背、足背小血管，应避开肌腱、神经、关节部位，防止渗漏后引起肌腱挛缩和神经功能障碍，一般选用前臂静脉交替给药。②腋窝淋巴结清扫术的病人应避免用患侧上肢化疗。因下肢静脉血流速度较慢，易发生栓塞，一般不宜采用下肢静脉，但对上腔静脉综合征的病人必须选择下肢化疗。③长期化疗的病人，建立系统的静脉使用计划，注意保护大静脉，常规采血和非化疗药物输注选用小血管；非化疗药物一般由小静脉到大静脉，由远心端到近心端交替使用。输注发疱性药物应左右前臂静脉交替使用，使损伤的静脉得以修复。外周血管穿刺困难者，可行锁骨下静脉或外周深静脉（PICC）置管。尤其PICC置管已成为输入刺激性、发疱性化疗药物，是杜绝药物渗漏且病人容易接受的一种常用方式。
提高专业技术：①负责化疗输注的护士须经过专业训练，掌握化疗药物的特性，对新药必须详细阅读说明书。②避免操作中机械性损伤。熟练穿刺技术，提高静脉穿刺一次性成功率，如穿刺失败，不能使用同一静脉的远端，以免药物从前一次穿刺处外渗。对脆性血管采用小力度、小角度，缓慢平行进针，见回血后不再进针的方法。③穿刺成功后正确固定针头，避免针头滑脱和刺破血管壁，拔针后准确按压针眼2~5 min（有出血倾向增加按压时间）。④在输入发疱剂前，对血管进行正确判断（血管位置、回血情况、静脉是否通畅等）。同时将判断结果告诉病人及家属，使其确认静脉穿刺是成功的，当药物渗漏，病人能正确面对，减少对护士操作的误解。
加强病人宣教：对病人宣教是防止药物外渗的关键，化疗前对病人进行针对性的宣教，如药物渗漏的原因、引起组织损伤的可能性以及渗漏的处理措施进行全面宣教。提高病人自护能力，特别是初次用药时更应做好病人的解释工作，以消除恐惧心理。
二、早期乳癌术后辅助化疗基本共识
2000年11月，美国NIH召开乳癌辅助治疗专题会议, 回顾公开发表的2230篇有关乳癌辅助治疗的文献，就乳癌辅助治疗原则达成一些共识[1，2]，提供医生和患者在决定治疗时参考。与会专家认为术后辅助化疗已成为早期乳癌标准治疗的一个重要组成部分。因为无论腋淋巴结阳性或阴性，也无论绝经前还是绝经后，甚至年龄到70岁，辅助化疗都能改善乳癌术后的无病生存和总生存。会议就早期乳癌术后辅助化疗达成以下基本共识：（1）2-3种药物联合化疗的效果优于单药化疗。（2）目前认为最合适的疗程是4-6个月内完成4-6个周期化疗。（3）加用蒽环类药物（阿霉素和表阿霉素）能显著提高疗效，而且常规剂量并不增加心脏毒性。（4）随机临床研究表明，阿霉素和环磷酰胺的剂量达到标准量后，再增加剂量并不提高疗效。（5）临床研究至今尚无法证明超大剂量化疗的效果优于标准剂量化疗，目前强烈化疗联合造血干细胞移植仍处于探索研究阶段。（6）紫杉类药物是目前治疗复发转移乳癌最有效的药物，腋淋巴结阳性患者在AC方案后，再加用紫杉类药物辅助治疗可以提高效果。目前尚无证据支持，在腋结阴性患者需要使用紫杉类药物。（7）化疗加三苯氧胺的效果优于化疗，所以激素受体阳性患者化疗结束后，应该加服三苯氧胺。（8）目前尚无更好的生物学指标，来帮助选择究竟哪些患者需要化疗。Her-2对辅助化疗的指导意义有待研究。（9）由于大部分患者都可能受益于辅助化疗，所以很难确定哪些患者可以不要化疗。一般认为，腋淋巴结阳性或肿瘤大于1.0cm的患者都应考虑辅助化疗。而腋结阴性，肿瘤1.0cm以下是否可以不要化疗，也还需要根据病人其他预后指标来定。（10）有关年龄70岁以上的患者辅助化疗的资料不多，化疗可能有益，但要考虑患者是否能耐受化疗的毒性，以及化疗有增加与癌无关死亡率的风险。
三、蒽环类化疗药物用于老年患者术后化疗
一项来自法国的研究报告，从2000年起，70岁以上标准手术和放疗后患者，分别接受标准的CMF联合化疗、表阿霉素剂量为75mg/m2的FEC联合方案（FEC75）、表阿霉素剂量为100mg/m2的FEC100三组，研究老年患者对不同化疗方案的耐受性。全组总共95例患者入组，中位年龄为75岁（范围70－85岁）。化疗方案分别为：CMF 60例,FEC75 11例,FEC100 17例。共有6例患者未完成计划的治疗而中途终止, 其中CMF组2例，FEC 75组4例, FEC100组无一人中断治疗。FEC100组所有患者均接受了G-CSF（粒细胞集落刺激因子）和Epo（促红细胞生成素）治疗，而FEC 75组91% (10/11) 患者预防性应用G-CSF，45.5% (5/11) 患者需接受Epo治疗。18例FEC组中16例发生 III-IV级毒性，发生率91.7%，中性粒细胞减少性发热9例, 肺栓塞2例, 需要输血有3例。研究结果提示，在充分的支持治疗下，蒽环类药物用于老年乳癌患者治疗是可行的，具有很好的安全性。
四、蒽环类化疗药物加紫杉类药物的疗效
国际多中心研究CALGB 9344，是比较阿霉素联合环磷酰胺的AC化疗后加或不加紫杉醇，对腋淋巴结阳性乳癌术后的疗效，共有3121例患者入组，AC 4个周期后，再随机分为加紫杉醇175 mg/m2或不加紫杉醇组。最新临床结果显示，加用紫杉醇组的6年无病生存期和总生存期均有显著改善，从而确定了紫杉醇在标准AC 4个周期后能进一步提高疗效。BCIRG 001试验则是比较含多西紫杉醇、阿霉素、环磷酰胺的TAC方案与标准FAC方案，在腋结阳性乳癌辅助治疗的效果。2002年5月ASCO报告了中位随访33个月的结果，3年无病生存率从FAC的74%提高到82%（P=0.001）， 分层分析显示在腋结1-3个的优势更为明显（90% 与79% ，P=0.0002），ER阳性和ER阴性组中，TAC均优于FAC，HER-2过表达组TAC的优势更为明显。但TAC组不良反应显著高于FAC组。
CALGB 9741研究结果，比较腋结阳性乳癌术后辅助治疗中，蒽环类基础上加紫杉类药物的随机临床研究，比较两周一次密集化疗与三周一次常规间隙化疗、单药序贯化疗（A-T-C）与联合化疗(AC联合T) 的效果。随访结果显示，密集化疗组4年无病生存率和总生存期优于常规间隙化疗组。多变量COX分析显示，密集化疗比常规间隙化疗无病生存风险下降26%（P=0.010），死亡风险下降31%（P=0.031），而同为密集化疗或常规间隙化疗的单药序贯和联合用药疗效并无显著差异。
五、蒽环类化疗药物的剂量－效应关系
临床研究结果表明，阿霉素达到60mg/m2剂量后，再增加剂量并不提高疗效。而表阿霉素存在明显的剂量提高疗效提高的关系。法国辅助治疗研究组（FASG）完成的一项III期随机对照多中心临床试验，比较FEC-100 与 FEC-50 用于淋巴结阳性乳腺癌的辅助治疗，1990年4月至1993年7月入组结束，FEC-50组表阿霉素的剂量为每三周一次50 mg/ m2；FEC-100表阿霉素的剂量为每三周一次100 mg/ m2。中位随访时间67个月的结果显示，FEC-100的5年无病生存率为66.3%，FEC-50的5年无病生存率为54.8%，统计学差异有显著意义（P＝0.03）。FEC-100的5年总生存率为77.4%，FEC-50的5年总生存率为65.3 %，统计学差异有非常显著意义（P＝0.007）。
III/IV度血液学毒性比较，FEC-100组和FEC-50组中性白细胞减少症的比例分别为25.2％和11.1％，但发热或感染的比例仅为3.4％/0, 贫血的比例分别为0.8％和0，而FEC-100组和FEC-50组两组均无III/IV度血小板减少。临床试验结果显示，表阿霉素存在明显的剂量－效应关系，采用FEC-100方案患者的无复发生存率和总生存率明显高于采用FEC-50方案者，FEC-100方案同FEC-50方案相比复发相对危险性降低了32%，而死亡相对危险性降低了31%，应用FEC-100 方案后出现的急性和迟发性毒性反应都是可控制的。最近公布随访10年的结果更进一步证实了上述结果。
随着人口老龄化, 老年妇女乳癌术后辅助化疗成为今后需要认真面对的问题, 而至今关于老年乳癌患者的辅助治疗尚无标准的方案。化疗对老年患者可能获益，但对化疗的毒性评估并不充分。